A bstract Clinical neuroimaging data availability has grown substantially in the last decade, providing the potential for studying heterogeneity in clinical cohorts on a previously unprecedented scale. Normative modeling is an emerging statistical tool for dissecting heterogeneity in complex brain disorders. However, its application remains technically challenging due to medical data privacy issues and difficulties in dealing with nuisance variation, such as the variability in the image acquisition process. Here, we introduce a federated probabilistic framework using hierarchical Bayesian regression (HBR) for multi-site normative modeling. The proposed method completes the life-cycle of normative modeling by providing the possibilities to learn, update, and adapt the model parameters on decentralized neuroimaging data. Our experimental results confirm the superiority of HBR in deriving more accurate normative ranges on large multi-site neuroimaging datasets compared to the current standard methods. In addition, our approach provides the possibility to recalibrate and reuse the learned model on local datasets and even on datasets with very small sample sizes. The proposed federated framework closes the technical loop for applying normative modeling across multiple sites in a decentralized manner. This will facilitate applications of normative modeling as a medical tool for screening the biological deviations in individuals affected by complex illnesses such as mental disorders.

Abstract Normative modelling is an emerging technique for parsing heterogeneity in clinical cohorts. This can be implemented in practice using hierarchical Bayesian regression, which provides an elegant probabilistic solution to handle site variation in a federated learning framework. However, applications of this method to date have employed a Gaussian assumption, which may be restrictive in some applications. We have extended the hierarchical Bayesian regression framework to flexibly model non-Gaussian data with heteroskdastic skewness and kurtosis. To this end, we employ a flexible distribution from the sinh-arcsinh (SHASH) family, and introduce a novel reparameterisation that is more suitable for Markov chain Monte Carlo sampling than existing variants. Using a large neuroimaging dataset collected at 82 different sites, we show that the results achieved with this extension are better than a warped Bayesian linear regression baseline model on most datasets. We also demonstrate that the attained flexibility is essential for accurately modelling highly nonlinear relationships between aging and imaging derived phenotypes, which shows that the extension is important for pushing the field of normative modelling forward. All methods described here are available in the open-source pcntoolkit . Highlights We extended the Hierarchical Bayesian Regression framework for normative modelling Our extension allows modelling data with heteroskedastic skewness and kurtosis We developed a reparameterization of the SHASH distribution, suitable for sampling We provide the first implementation of the SHASH distribution in a fully Bayesian framework Results show that the extension outperforms current methods on various measures

Abstract Recent studies found low test-retest reliability in fMRI, raising serious concerns among researchers, but these studies mostly focused on reliability of individual fMRI features (e.g., individual connections in resting state connectivity maps). Meanwhile, neuroimaging researchers increasingly employ multivariate predictive models that aggregate information across a large number of features to predict outcomes of interest, but the test-retest reliability of predicted outcomes of these models has not previously been systematically studied. Here we apply ten predictive modeling methods to resting state connectivity maps from the Human Connectome Project dataset to predict 61 outcome variables. Compared to mean reliability of individual resting state connections, we find mean reliability of the predicted outcomes of predictive models is substantially higher for all ten modeling methods assessed. Moreover, improvement was consistently observed across all scanning and processing choices (i.e., scan lengths, censoring thresholds, volume-versus surface-based processing). For the most reliable methods, reliability of predicted outcomes was mostly, though not exclusively, in the “good” range (above 0.60). Finally, we identified three mechanisms that help to explain why predicted outcomes of predictive models have higher reliability than individual imaging features. We conclude that researchers can potentially achieve higher test-retest reliability by making greater use of predictive models.

Abstract Defining reference models for population variation, and the ability to study individual deviations is essential for understanding inter-individual variability and its relation to the onset and progression of medical conditions. In this work, we assembled a reference cohort of neuroimaging data from 82 sites (N=58,836; ages 2-100) and use normative modeling to characterize lifespan trajectories of cortical thickness and subcortical volume. Models are validated against a manually quality checked subset (N=24,354) and we provide an interface for transferring to new data sources. We showcase the clinical value by applying the models to a transdiagnostic psychiatric sample (N=1,985), showing they can be used to quantify variability underlying multiple disorders whilst also refining case-control inferences. These models will be augmented with additional samples and imaging modalities as they become available. This provides a common reference platform to bind results from different studies and ultimately paves the way for personalized clinical decision making.

ABSTRACT The development of objective brain-based measures of individual differences in psychological traits is a longstanding goal of clinical neuroscience. Here we show that reliable objective markers of children’s neurocognitive abilities can be built from measures of brain connectivity. The sample consists of 5,937 9- and 10-year-olds in the Adolescent Brain Cognitive Development multi-site study with high-quality functional connectomes that capture brain-wide connectivity. Using multivariate methods, we built predictive neuromarkers for a general factor of neurocognitive ability as well as for a number of specific cognitive abilities (e.g., spatial reasoning, working memory). Neuromarkers for the general neurocognitive factor successfully predicted scores for held-out participants at 19 out of 19 held-out sites, explaining over 14% of the variance in their scores. Neuromarkers for specific neurocognitive abilities also exhibited statistically reliable generalization to new participants. This study provides the strongest evidence to date that objective quantification of psychological traits is possible with functional neuroimaging.

Abstract Introduction Large datasets, consisting of hundreds or thousands of subjects, are becoming the new data standard within the neuroimaging community. While big data creates numerous benefits, such as detecting smaller effects, many of these big datasets have focused on non-clinical populations. The heterogeneity of clinical populations makes creating datasets of equal size and quality more challenging. There is a need for methods to connect these robust large datasets with the carefully curated clinical datasets collected over the past decades. Methods In this study, resting-state fMRI data from the Adolescent Brain Cognitive Development study (N=1509) and the Human Connectome Project (N=910) is used to discover generalizable brain features for use in an out-of-sample (N=121) multivariate predictive model to classify young (3-10yrs) children who stutter from fluent peers. Results Accuracy up to 72% classification is achieved using 10-fold cross validation. This study suggests that big data has the potential to yield generalizable biomarkers that are clinically meaningful. Specifically, this is the first study to demonstrate that big data-derived brain features can differentiate children who stutter from their fluent peers and provide novel information on brain networks relevant to stuttering pathophysiology. Discussion The results provide a significant expansion to previous understanding of the neural bases of stuttering. In addition to auditory, somatomotor, and subcortical networks, the big data-based models highlight the importance of considering large scale brain networks supporting error sensitivity, attention, cognitive control, and emotion regulation/self-inspection in the neural bases of stuttering.

Summary Resting state functional connectomes are massive and complex. It is an open question, however, whether connectomes differ across individuals in a correspondingly massive number of ways, or whether most differences take a small number of characteristic forms. We systematically investigated this question and found clear evidence of low-rank structure in which a modest number of connectomic components, around 50-150, account for a sizable portion of inter-individual connectomic variation. This number was convergently arrived at with multiple methods including estimation of intrinsic dimensionality and assessment of reconstruction of out-of-sample data. We demonstrate that these connectomic components enable prediction of a broad array of neurocognitive and clinical variables. In addition, using stochastic block modeling-based methods, we show these components exhibit extensive community structure reflecting interrelationships between intrinsic connectivity networks. We propose that these connectivity components form an effective basis set for quantifying and interpreting inter-individual connectomic differences, and for predicting behavioral/clinical phenotypes.

Abstract BACKGROUND Convergent research identifies a general factor (“P factor”) that confers transdiagnostic risk for psychopathology. However, brain functional connectivity patterns that underpin the P factor remain poorly understood, especially at the transition to adolescence when many serious mental disorders have their onset. OBJECTIVE Identify a distributed connectome-wide neurosignature of the P factor and assess the generalizability of this neurosignature in held out samples. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS This study used data from the full baseline wave of the Adolescent Brain and Cognitive Development (ABCD) national consortium study, a prospective, population-based study of 11,875 9- and 10-year olds. Data for this study were collected from September 1, 2016 to November 15, 2018 at 21 research sites across the United States. MAIN OUTCOMES AND MEASURES We produced whole brain functional connectomes for 5,880 youth with high quality resting state scans. We then constructed a low rank basis set of 250 components that captures interindividual connectomic differences. Multi-level regression modeling was used to link these components to the P factor, and leave-one-site-out cross-validation was used to assess generalizability of P factor neurosignatures to held out subjects across 19 ABCD sites. RESULTS The set of 250 connectomic components was highly statistically significantly related to the P factor, over and above nuisance covariates alone (ANOVA nested model comparison, incremental R-squared 6.05%, χ 2 (250) =412.1, p <4.6×10 −10 ). In addition, two individual connectomic components were statistically significantly related to the P factor after Bonferroni correction for multiple comparisons (t(5511)= 4.8, p <1.4×10 −06 ; t(5121)= 3.9, p<9.7×10 −05 ). Functional connections linking control networks and default mode network were prominent in the P factor neurosignature. In leave-one-site-out cross-validation, the P factor neurosignature generalized to held out subjects (average correlation between actual and predicted P factor scores across 19 held out sites=0.13; p PERMUTATION <0.0001). Additionally, results remained significant after a number of robustness checks. CONCLUSIONS AND RELEVANCE The general factor of psychopathology is associated with connectomic alterations involving control networks and default mode network. Brain imaging combined with network neuroscience can identify distributed and generalizable signatures of transdiagnostic risk for psychopathology during emerging adolescence.

Abstract In this work, we expand the normative model repository introduced in Rutherford et al. (2022a ) to include normative models charting lifespan trajectories of structural surface area and brain functional connectivity, measured using two unique resting-state network atlases (Yeo-17 and Smith-10), and an updated online platform for transferring these models to new data sources. We showcase the value of these models with a head-to-head comparison between the features output by normative modeling and raw data features in several benchmarking tasks: mass univariate group difference testing (schizophrenia versus control), classification (schizophrenia versus control), and regression (predicting general cognitive ability). Across all benchmarks, we confirm the advantage (i.e., stronger effect sizes, more accurate classification and prediction) of using normative modeling features. We intend for these accessible resources to facilitate wider adoption of normative modeling across the neuroimaging community.

Abstract INTRODUCTION Neuroanatomical normative modeling captures individual variability in Alzheimer's disease (AD). Here we used normative modeling to track individuals’ disease progression in people with mild cognitive impairment (MCI) and patients with AD. METHODS Cortical and subcortical normative models were generated using healthy controls ( n ≈ 58k). These models were used to calculate regional z scores in 3233 T1‐weighted magnetic resonance imaging time‐series scans from 1181 participants. Regions with z scores < –1.96 were classified as outliers mapped on the brain and summarized by total outlier count (tOC). RESULTS tOC increased in AD and in people with MCI who converted to AD and also correlated with multiple non‐imaging markers. Moreover, a higher annual rate of change in tOC increased the risk of progression from MCI to AD. Brain outlier maps identified the hippocampus as having the highest rate of change. DISCUSSION Individual patients’ atrophy rates can be tracked by using regional outlier maps and tOC. Highlights Neuroanatomical normative modeling was applied to serial Alzheimer's disease (AD) magnetic resonance imaging (MRI) data for the first time. Deviation from the norm (outliers) of cortical thickness or brain volume was computed in 3233 scans. The number of brain‐structure outliers increased over time in people with AD. Patterns of change in outliers varied markedly between individual patients with AD. People with mild cognitive impairment whose outliers increased over time had a higher risk of progression from AD.