Abstract Psychedelics like lysergic acid diethylamide (LSD) and psilocybin offer a powerful window into the function of the human brain and mind, by temporarily altering subjective experience through their neurochemical effects. A recent model postulates that serotonin 2a (5-HT2a) receptor agonism allows the brain to explore its dynamic landscape more readily, as reflected by more diverse (entropic) brain activity. We postulate that this increase in entropy may arise in part from a flattening of the brain’s control energy landscape, which can be observed using network control theory to quantify the energy required to transition between recurrent brain states measured using functional magnetic resonance imaging (fMRI) in individuals under LSD, psilocybin, and placebo conditions. We show that LSD and psilocybin reduce the amount of control energy required for brain state transitions, and, furthermore, that, across individuals, LSD’s reduction in control energy correlates with more frequent state transitions and increased entropy of brain state dynamics. Through network control analysis that incorporates the spatial distribution of 5-HT2a receptors from publicly available (non-drug) positron emission tomography (PET) maps, we demonstrate the specific role of this receptor in reducing control energy. Our findings provide evidence that 5-HT2a receptor agonist compounds allow for more facile state transitions and more temporally diverse brain activity. More broadly, by combining receptor-informed network control theory with pharmacological modulation, our work highlights the potential of this approach in studying the impacts of targeted neuropharmacological manipulation on brain activity dynamics. Significance Statement We present a multi-modal framework for quantifying the effects of two psychedelic drugs (LSD and psilocybin) on brain dynamics by combining functional magnetic resonance imaging (fMRI), diffusion MRI (dMRI), positron emission tomography (PET) and network control theory. Our findings provide evidence that psychedelics flatten the brain’s control energy landscape, allowing for more facile state transitions and more temporally diverse brain activity. We also demonstrate that the spatial distribution of serotonin 2a receptors - the main target of LSD and psilocybin - is optimized for generating these effects. This approach could be used to understand how drugs act on different receptors in the brain to influence brain activity dynamics.

Abstract The complex intrinsic and extrinsic forces from the body and environment push the brain into non-equilibrium. The arrow of time, central to thermodynamics in physics, is a hallmark of non-equilibrium and serves to distinguish between reversible and non-reversible dynamics in any system. Here, we use a deep learning Temporal Evolution NETwork (TENET) framework to discover the asymmetry in the flow of events, ‘arrow of time’, in human brain signals, which provides a quantification of how the brain is driven by the interplay of the environment and internal processes. Specifically, we show in large-scale HCP neuroimaging data from a thousand participants that the levels of non-reversibility/non-equilibrium change across time and cognitive state with higher levels during tasks than when resting. The level of non-equilibrium also differentiates brain activity during the seven different cognitive tasks. Furthermore, using the large-scale UCLA neuroimaging dataset of 265 participants, we show that the TENET framework can distinguish with high specificity and sensitivity resting state in control and different neuropsychiatric diseases (schizophrenia, bipolar disorders and ADHD) with higher levels of non-equilibrium found in health. Overall, the present thermodynamics-based machine learning framework provides vital new insights into the fundamental tenets of brain dynamics for orchestrating the interactions between behaviour and brain in complex environments.

The discovery of hemodynamic (BOLD-fMRI) resting-state networks (RSNs) has brought about a fundamental shift in our thinking about the role of intrinsic brain activity. The electrophysiological underpinnings of RSNs remain largely elusive and it has been shown only recently that electric cortical rhythms are organized into the same RSNs as hemodynamic signals. Most electrophysiological studies into RSNs use magnetoencephalography (MEG) or scalp electroencephalography (EEG), which limits the spatial resolution with which electrophysiological RSNs can be observed. Due to their close proximity to the cortical surface, electrocorticographic (ECoG) recordings can potentially provide a more detailed picture of the functional organization of resting-state cortical rhythms, albeit at the expense of spatial coverage. In this study we propose using source-space spatial independent component analysis (spatial ICA) for identifying generators of resting-state cortical rhythms as recorded with ECoG and for reconstructing their functional connectivity. Network structure is assessed by two kinds of connectivity measures: instantaneous correlations between band-limited amplitude envelopes and oscillatory phase-locking. By simulating rhythmic cortical generators, we find that the reconstruction of oscillatory phase-locking is more challenging than that of amplitude correlations, particularly for low signal-to-noise levels. Specifically, phase-lags can both be over- and underestimated, which troubles the interpretation of lag-based connectivity measures. We illustrate the methodology on somatosensory beta rhythms recorded from a macaque monkey using ECoG. The methodology decomposes the resting-state sensorimotor network into three cortical generators, distributed across primary somatosensory and primary and higher-order motor areas. The generators display significant and reproducible amplitude correlations and phase-locking values with non-zero lags. Our findings illustrate the level of spatial detail attainable with source-projected ECoG and motivates wider use of the methodology for studying resting-state as well as event-related cortical dynamics in macaque and human.

Abstract In this short note we study the 2D Ising model, a universal computational model which reflects phase transitions and critical phenomena, as a framework for establishing links between systems that exhibit criticality with the notions of complexity. This is motivated in the context of neuroscience applications stemming from algorithmic information theory (AIT). Starting with the original 2D Ising model, we show that — together with correlation length of the spin lattice, susceptibility to a uniform external field — the correlation time of the magnetization time series, the compression ratio of the spin lattice, the complexity of the magnetization time series — as derived from Lempel-Ziv-Welch compression—, and the rate of information transmission in the lattice, all reflect the effects of the phase transition, which results in spacetime pockets of uniform magnetization at all scales. We also show that in the Ising model the insertion of sparse long-range couplings has a direct effect on the critical temperature and other parameters. The addition of positive links extends the ordered regime to higher critical temperatures, while negative links have a stronger, disordering influence at the global scale. We discuss some implications for the study of long-range (e.g., ephaptic) interactions in the human brain and the effects of weak perturbations in neural dynamics.

Abstract Cortical function emerges from the interactions of multi-scale networks that may be studied at a high level using neural mass models (NMM), representing the mean activity of large numbers of neurons. In order to properly reproduce experimental data, these models require the addition of further elements. Here we provide a framework integrating conduction physics that can be used to simulate cortical electrophysiology measurements, particularly those obtained from multi-contact laminar electrodes. This is achieved by endowing NMMs with basic physical properties, such as the average laminar location of the apical and basal dendrites of pyramidal cell populations. We call this framework laminar NMM, or LaNMM for short. We then employ this framework to infer the location of oscillatory generators from laminar-resolved data collected from the prefrontal cortex in the macaque monkey. Based on the literature on columnar connectivity, we define a minimal neural mass model capable of generating amplitude and phase coupled slow (alpha/beta, 4–22 Hz) and fast (gamma, 30–250 Hz) oscillations. The synapse layer locations of the two pyramidal cell populations are treated as optimization parameters, together with two more LaNMM-specific parameters, to compare the models with the multi-contact recordings. We rank the candidate models using an optimization function that evaluates the match between the functional connectivity (FC) of the model and data, where the FC is defined by the covariance between bipolar voltage measurements at different cortical depths. The family of best solutions reproduces the FC of the observed electrophysiology while selecting locations of pyramidal cells and their synapses that result in the generation of fast activity at superficial layers and slow activity across most depths, in line with recent literature proposals. Highlights We provide a neural mass modeling formalism that includes a physical layer to simulate electrophysiology measurements. To analyze in-vivo data collected in the macaque monkey during a memory task, we propose a specific model with two coupled main circuits that can generate realistic electrophysiological signals in two important oscillatory regimes—the alpha/beta and the gamma bands. Physical elements in the model shed light on the generation of oscillations in the two regimes and on the relative power distribution of fast and slow oscillatory signals across cortical depth, which we show can be altered by the choice of the reference location or method. The model is contrasted with in-vivo data, with parameters adjusted by matching voltage statistics in the alpha/beta and gamma bands, leading to a solution with slow frequency components generated by synapses spanning most cortical layers and fast oscillations in superficial layers. The resulting formalism provides useful tools and concepts to analyze and model data, with implications for understanding altered oscillatory EEG activity in dementia, Alzheimer’s disease and other disorders with oscillatory features.

Abstract Large-scale biophysical circuit models can provide mechanistic insights into the fundamental micro-scale and macro-scale properties of brain organization that shape complex patterns of spontaneous brain activity. By allowing local synaptic properties to vary across brain regions, recent large-scale circuit models have demonstrated better fit to empirical observations, such as inter-regional synchrony averaged over several minutes, i.e. static functional connectivity (FC). However, most previous models do not capture how inter-regional synchrony patterns vary over timescales of seconds, i.e., time-varying FC dynamics. Here we developed a spatially-heterogeneous large-scale dynamical circuit model that allowed for variation in local circuit properties across the human cortex. We showed that parameterizing local circuit properties with both anatomical and functional gradients was necessary for generating realistic static and dynamical properties of resting-state fMRI activity. Furthermore, empirical and simulated FC dynamics demonstrated remarkably similar sharp transitions in FC patterns, suggesting the existence of multiple attractors. We found that time-varying regional fMRI amplitude tracked multi-stability in FC dynamics. Causal manipulation of the large-scale circuit model suggested that sensory-motor regions were a driver of FC dynamics. Finally, the spatial distribution of sensory-motor drivers matched the principal gradient of gene expression that encompassed certain interneuron classes, suggesting that heterogeneity in excitation-inhibition balance might shape multi-stability in FC dynamics.

Summary What are the key topological features of connectivity critically relevant for generating the dynamics underlying efficient cortical function? A candidate feature that has recently emerged is that the connectivity of the mammalian cortex follows an exponential distance rule, which includes a small proportion of long-range high-weight anatomical exceptions to this rule. Whole-brain modelling of large-scale human neuroimaging data in 1003 participants offers the unique opportunity to create two models with and without long-range exceptions and explicitly study their functional consequences. We found that rare long-range exceptions are crucial for significantly improving information processing. Furthermore, modelling in a simplified ring architecture shows that this improvement is greatly enhanced by the turbulent regime found in empirical neuroimaging data. Overall, the results provide strong empirical evidence for the immense functional benefits of long-range exceptions combined with turbulence for information processing.

Abstract The human brain is a complex system, whose activity exhibits flexible and continuous reorganisation across space and time. The decomposition of whole-brain recordings into harmonic modes has revealed a repertoire of gradient-like activity patterns associated with distinct brain functions. However, the way these activity patterns are expressed over time with their changes in various brain states remains unclear. In this study, we develop the Harmonic Decomposition of Spacetime (HADES) framework that characterises how different harmonic modes defined in space are expressed over time , and, as a proof-of-principle, demonstrate the sensitivity and robustness of this approach to specific changes induced by the serotonergic psychedelic N,N-Dimethyltryptamine (DMT) in healthy participants. HADES demonstrates significant decreases in contributions across most low-frequency harmonic modes in the DMT-induced brain state. When normalizing the contributions by condition (DMT and non-DMT), we detect a decrease specifically in the second functional harmonic, which represents the uni- to transmodal functional hierarchy of the brain, supporting the hypothesis that functional hierarchy is changed in psychedelics. Moreover, HADES’ dynamic spacetime measures of fractional occupancy, life time and latent space provide a precise description of the significant changes of the spacetime hierarchical organization of brain activity in the psychedelic state.

Abstract Psilocybin therapy for depression has started to show promise, yet the underlying causal mechanisms are not currently known. Here we leveraged the differential outcome in responders and non-responders to psilocybin (10mg and 25mg, 7 days apart) therapy for depression - to gain new insights into regions and networks implicated in the restoration of healthy brain dynamics. We used whole-brain modelling to fit the spatiotemporal brain dynamics at rest in both responders and non-responders before treatment. Dynamic sensitivity analysis of systematic perturbation of these models enabled us to identify specific brain regions implicated in a transition from a depressive brain state to a heathy one. Binarizing the sample into treatment responders (>50% reduction in depressive symptoms) versus non-responders enabled us to identify a subset of regions implicated in this change. Interestingly, these regions correlate with in vivo density maps of serotonin receptors 5-HT 2A and 5-HT 1A , which psilocin, the active metabolite of psilocybin, has an appreciable affinity for, and where it acts as a full-to-partial agonist. Serotonergic transmission has long been associated with depression and our findings provide causal mechanistic evidence for the role of brain regions in the recovery from depression via psilocybin.

Abstract Background Emerging evidence support the view that brain stimulation might improve essential tremor (ET) by altering brain networks and facilitating plasticity. Yet, we are still missing a mechanistic explanation of the whole brain dynamics underlying these plasticity defining changes. Method In this study, we explored the effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over left primary motor cortex (L-M1) on functional connectivity dynamics (FCD) in patients with ET. Resting-state fMRI (RsfMRI) was acquired before and after a single session of rTMS in 30 patients with ET and compared with RsfMRI of 20 age and gender matched healthy controls (HCs). We have measured the effect of brain stimulation using network topological re-organization through whole brain integration and segregation, brain stability and capacity of neural propagation through metastability and intrinsic ignition. Results Patients with ET had altered FCD measures compared to controls. After a single session rTMS, the brain connectivity measures approached normality and patients with ET revealed significantly higher integration, lower segregation with higher metastability and increased intrinsic ignition. Conclusion Brain metastability and intrinsic ignition measures could be valuable tools in appreciating mechanisms of brain stimulation in ET and other neurological diseases.