Abstract Neurotransmitter receptors support the propagation of signals in the human brain. How receptor systems are situated within macroscale neuroanatomy and how they shape emergent function remains poorly understood, and there exists no comprehensive atlas of receptors. Here we collate positron emission tomography data from >1 200 healthy individuals to construct a whole-brain 3-D normative atlas of 19 receptors and transporters across 9 different neurotransmitter systems. We find that receptor profiles align with structural connectivity and mediate function, including neurophysiological oscillatory dynamics and resting state hemodynamic functional connectivity. Using the Neurosynth cognitive atlas, we uncover a topographic gradient of overlapping receptor distributions that separates extrinsic and intrinsic psychological processes. Finally, we find both expected and novel associations between receptor distributions and cortical thinning patterns across 13 disorders. We replicate all findings in an independently collected autoradiography dataset. This work demonstrates how chemoarchitecture shapes brain structure and function, providing a new direction for studying multi-scale brain organization.

ABSTRACT Background Using the [ 18 F]altanserin tracer to image serotonin 2A receptors (5-HT 2A R), we previously showed that there exists a positive association between cortical 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism, namely depression, anxiety, self-consciousness, and vulnerability. Fairly recently, the [ 11 C]Cimbi-36 tracer was also shown to be a suitable radioligand for imaging 5-HT 2A receptors in the human brain. In the present study, we examined whether our previously reported finding of the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism can be replicated in an independent sample of healthy individuals scanned using the newer [11C]Cimbi-36 tracer. Furthermore, to determine whether this association of 5-HT 2A R binding with neuroticism merely reflects its known relation to stress-coping related indices such as cortisol dynamics. The present study also investigated the potential role of cortisol awakening response on the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism. Methods Sixty-nine healthy volunteers underwent a [ 11 C]CIMBI-36 scan for the assessment of 5-HT 2A R binding, completed the standardized NEO-PI-R personality questionnaire, and provided salivary samples for the determination of cortisol awakening response. A linear latent variable model (LVM) was used to examine the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism with adjustment for age, sex, cortisol awakening response, and MR scanner. A second latent variable model examined the potential moderating effect of cortisol awakening response on the association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism. Results We replicated a positive association between 5-HT 2A R binding and the inward facets of neuroticism (r=0.37, p=0.015). We saw no moderating effect of the cortisol awakening response on this association (p=0.98). Conclusions In an independent cohort of healthy individuals imaged with the [ 11 C]CIMBI-36 tracer, we confirm the link between serotonin 2A receptor binding and the inward-directed facets of neuroticism that is independent of cortisol dynamics.

Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human brain and plays a key role in several brain functions and neuropsychiatric disorders such as anxiety, epilepsy, and depression. The binding of benzodiazepines to the benzodiazepine receptor sites (BZR) located on GABAA receptors (GABAARs) potentiates the inhibitory effect of GABA leading to the anxiolytic, anticonvulsant and sedative effects used for treatment of those disorders. However, the function of GABAARs and the expression of BZR protein is determined by the GABAAR subunit stoichiometry (19 genes coding for individual subunits), and it remains to be established how the pentamer composition varies between brain regions and individuals. Here, we present a quantitative high-resolution in vivo atlas of the human brain BZRs, generated on the basis of [11C]flumazenil Positron Emission Tomography (PET) data. Next, based on autoradiography data, we transform the PET-generated atlas from binding values into BZR protein density. Finally, we examine the brain regional association with mRNA expression for the 19 subunits in the GABAAR, including an estimation of the minimally required expression of mRNA levels for each subunit to translate into BZR protein. This represents the first publicly available quantitative high-resolution in vivo atlas of the spatial distribution of BZR densities in the healthy human brain. The atlas provides a unique neuroscientific tool as well as novel insights into the association between mRNA expression for individual subunits in the GABAAR and the BZR density at each location in the brain.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.