Gold-standard diagnosis of Alzheimer's disease (AD) relies on histopathological staging systems. Using the topographical information from [18F]MK6240 tau positron-emission tomography (PET), we applied the Braak tau staging system to 324 living individuals. We used PET-based Braak stage to model the trajectories of amyloid-β, phosphorylated tau (pTau) in cerebrospinal fluid (pTau181, pTau217, pTau231 and pTau235) and plasma (pTau181 and pTau231), neurodegeneration and cognitive symptoms. We identified nonlinear AD biomarker trajectories corresponding to the spatial extent of tau-PET, with modest biomarker changes detectable by Braak stage II and significant changes occurring at stages III-IV, followed by plateaus. Early Braak stages were associated with isolated memory impairment, whereas Braak stages V-VI were incompatible with normal cognition. In 159 individuals with follow-up tau-PET, progression beyond stage III took place uniquely in the presence of amyloid-β positivity. Our findings support PET-based Braak staging as a framework to model the natural history of AD and monitor AD severity in living humans.

Abstract Neurotransmitter receptors support the propagation of signals in the human brain. How receptor systems are situated within macroscale neuroanatomy and how they shape emergent function remains poorly understood, and there exists no comprehensive atlas of receptors. Here we collate positron emission tomography data from >1 200 healthy individuals to construct a whole-brain 3-D normative atlas of 19 receptors and transporters across 9 different neurotransmitter systems. We find that receptor profiles align with structural connectivity and mediate function, including neurophysiological oscillatory dynamics and resting state hemodynamic functional connectivity. Using the Neurosynth cognitive atlas, we uncover a topographic gradient of overlapping receptor distributions that separates extrinsic and intrinsic psychological processes. Finally, we find both expected and novel associations between receptor distributions and cortical thinning patterns across 13 disorders. We replicate all findings in an independently collected autoradiography dataset. This work demonstrates how chemoarchitecture shapes brain structure and function, providing a new direction for studying multi-scale brain organization.

Abstract Visual exploration is related to activity in the hippocampus (HC) and/or extended medial temporal lobe system (MTL), is influenced by stored memories, and is altered in amnesic cases. An extensive set of polysynaptic connections exists both within and between the HC and oculomotor systems such that investigating how HC responses ultimately influence neural activity in the oculomotor system, and the timing by which such neural modulation could occur is not trivial. We leveraged TheVirtualBrain, a software platform for large-scale network simulations, to model the functional dynamics that govern the interactions between the two systems in the macaque cortex. Evoked responses following the stimulation of the MTL and some, but not all, subfields of the HC resulted in observable responses in oculomotor regions, including the frontal eye fields (FEF), within the time of a gaze fixation. Modeled lesions to some MTL regions slowed the dissipation of HC signal to oculomotor regions, whereas HC lesions generally did not affect the rapid MTL activity propagation to oculomotor regions. These findings provide a framework for investigating how information represented by the HC/MTL may influence the oculomotor system during a fixation and predict how HC lesions may affect visual exploration. Author Summary No major account of oculomotor (eye movement) guidance considers the influence of the hippocampus (HC) and broader medial temporal lobe (MTL) system, yet it is clear that information is exchanged between the two systems. Prior experience influences current viewing, and cases of amnesia due to compromised HC/MTL function show specific alterations in viewing behaviour. By modeling large-scale network dynamics, we show that stimulation of subregions of the HC, and of the MTL, rapidly results in observable responses in oculomotor control regions, and that HC/MTL lesions alter signal propagation. These findings suggest that information from memory may readily guide visual exploration, and calls for a reconsideration of the neural circuitry involved in oculomotor guidance.

Abstract Neuronal dysfunction and cognitive deterioration in Alzheimer’s disease (AD) are likely caused by multiple pathophysiological factors. However, evidence in humans remains scarce, necessitating improved non-invasive techniques and integrative mechanistic models. Here, we introduce personalized brain activity models incorporating functional MRI, amyloid-β (Aβ) and tau-PET from AD-related participants (N=132). Within the model assumptions, electrophysiological activity is mediated by toxic protein deposition. Our integrative subject-specific approach uncovers key patho-mechanistic interactions, including synergistic Aβ and tau effects on cognitive impairment and neuronal excitability increases with disease progression. The data-derived neuronal excitability values strongly predict clinically relevant AD plasma biomarker concentrations (p-tau217, p-tau231, p-tau181, GFAP). Furthermore, our results reproduce hallmark AD electrophysiological alterations (theta band activity enhancement and alpha reductions) which occur with Aβ-positivity and after limbic tau involvement. Microglial activation influences on neuronal activity are less definitive, potentially due to neuroimaging limitations in mapping neuroprotective vs detrimental phenotypes. Mechanistic brain activity models can further clarify intricate neurodegenerative processes and accelerate preventive/treatment interventions.

fMRI neurofeedback using autobiographical memory recall to upregulate the amygdala is associated with resting-state functional connectivity (rsFC) changes between the amygdala and the salience and default mode networks (SN and DMN, respectively). We hypothesize the existence of anatomical circuits underlying these rsFC changes. Using a cross-species brain parcellation, we identified in non-human primates locations homologous to the regions of interest (ROIs) from studies showing pre-to-post-neurofeedback changes in rsFC with the left amygdala. We injected bidirectional tracers in the basolateral, lateral, and central amygdala nuclei of adult macaques and used bright- and dark-field microscopy to identify cells and axon terminals in each ROI (SN: anterior cingulate, ventrolateral, and insular cortices; DMN: temporal pole, middle frontal gyrus, angular gyrus, precuneus, posterior cingulate cortex, parahippocampal gyrus, hippocampus, and thalamus). We also performed additional injections in specific ROIs to validate the results following amygdala injections and delineate potential disynaptic pathways. Finally, we used high-resolution diffusion MRI data from four post-mortem macaque brains and one in vivo human brain to translate our findings to the neuroimaging domain. Different amygdala nuclei had significant monosynaptic connections with all the SN and DMN ipsilateral ROIs. Amygdala connections with the DMN contralateral ROIs are disynaptic through the hippocampus and parahippocampal gyrus. Diffusion MRI in both species benefitted from using the ground-truth tracer data to validate its findings, as we identified false-negative ipsilateral and false-positive contralateral connectivity results. This study provides the foundation for future causal investigations of amygdala neurofeedback modulation of the SN and DMN through these anatomic connections.

Molecular mechanisms enabling pathology-induced neuronal dysfunction in Alzheimer9s disease (AD) remain elusive. Here, we use mechanistic computational models to infer the combined influence of PET-measured Abeta and tau burdens on fMRI-derived neuronal activity and to subsequently identify the transcriptomic spatial correlates of AD pathophysiology. Our results reveal overrepresented genes and biological processes that participate in synaptic degeneration and interact with Abeta and tau deposits. Furthermore, we confirmed the central role of the immune system and neuroinflammatory pathways within AD pathogenesis; microglia were significantly enriched in the gene set associated with Abeta and tau synergistic influences on neuronal activity. Lastly, our computational approach unveiled drug candidates with the potential to halt or reduce the observed pathological effects on neuronal activity, including existing medication for cancer, immune disorders, and cardiovascular diseases, many currently under clinical evaluation in AD. Overall, these findings support the notion that the AD brain experiences functional changes intricately associated with a diverse spectrum of molecular processes.

Abstract During the adolescent developmental stage, significant changes occur in both brain structure and cognitive function. Brain structure serves as the foundation for cognitive function and can be accurately assessed using a comprehensive set of brain cortical and subcortical morphometry measures. Exploring the association between whole-brain morphometry and cognitive function during adolescence can help elucidate the underlying relationship between brain structural development and cognitive development. Despite extensive research in this area, previous studies have two main limitations. Firstly, they often use a limited number of brain morphometry measures, which do not provide a comprehensive representation of brain structure. Secondly, most previous studies rely on relatively small sample sizes, increasing the risk of sampling error, low statistical power, and even overestimation of effects. To address these limitations, we analyzed the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) dataset, which includes 8543 subjects (13,992 scans) aged 9-15 years. These scans were categorized into six groups with one-year intervals based on their ages for independent age-specific analysis. We computed 16 brain regional morphometry measures derived from Structural Magnetic Resonance Imaging (SMRI), Diffusion Tensor Imaging (DTI), and Restriction Spectrum Imaging (RSI), and integrated them with morphometric similarity networks (MSNs). This approach enabled us to compute 16,563 morphometry measures encompassing brain region, connection, and hub aspects. Subsequently, these measures were input into a robust large-scale computational model to investigate their relationship with cognitive performances. We found that brain regions making the most significant contributions to cognitive function during adolescence, and those exhibiting the greatest variability in their contributions over time, were primarily situated in the frontal and temporal lobes. Subcortex were the least involved. We also observed strong correlations between key brain morphometry measures related to different cognitive performances within same domain. Furthermore, SMRI measures demonstrated stronger associations with cognitive performances compared to DTI and RSI measures. Overall, our study aims to facilitate a comprehensive and reliable understanding of the association between adolescent brain morphometry and cognitive function.

Models of large-scale brain networks that are informed by the underlying anatomical connectivity contribute to our understanding of the mapping between the structure of the brain and its dynamical function. Connectome-based modelling is a promising approach to a more comprehensive understanding of brain function across spatial and temporal scales, but it must be constrained by multi-scale empirical data from animal models. Here we describe the construction of a macaque connectome for whole-cortex simulations in TheVirtualBrain, an open-source simulation platform. We take advantage of available axonal tract-tracing datasets and enhance the existing connectome data using diffusion-based tractography in macaques. We illustrate the utility of the connectome as an extension of TheVirtualBrain by simulating resting-state BOLD-fMRI data and fitting it to empirical resting-state data.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a brain network disorder where pathological proteins accumulate through networks and drive cognitive decline. Yet, the role of network connectivity in facilitating this accumulation remains unclear. Using in-vivo multimodal imaging, we show that the distribution of tau and reactive microglia in humans follows spatial patterns of connectivity variation, the so-called gradients of brain organization. Notably, less distinct connectivity patterns (“gradient contraction”) are associated with cognitive decline in regions with greater tau, suggesting an interaction between reduced network differentiation and tau on cognition. Furthermore, by modeling tau in subject-specific gradient space, we demonstrate that tau accumulation in the frontoparietal and temporo-occipital cortices is associated with greater baseline tau within their functionally and structurally connected hubs, respectively. Our work unveils a role for both functional and structural brain organization in pathology accumulation in AD, and supports subject-specific gradient space as a promising tool to map disease progression.

Abstract Background fMRI neurofeedback targeting the amygdala is a promising therapeutical tool in psychiatry. It induces resting-state functional connectivity (rsFC) changes between the amygdala and regions of the salience and default mode networks (SN and DMN, respectively). We hypothesize these rsFC changes happen on the amygdala’s underlying anatomical circuits. Methods We used the coordinates from regions of interest (ROIs) from studies showing pre-to-post-neurofeedback changes in rsFC with the left amygdala. Using a cross-species brain parcellation, we identified the homologous locations in non-human primates. We injected bidirectional tracers in the amygdala of adult macaques and used bright- and dark-field microscopy to identify cells and axon terminals in each ROI. We also performed additional injections in specific ROIs to validate the results following amygdala injections and delineate potential disynaptic pathways. Finally, we used high-resolution diffusion MRI data from four post-mortem macaque brains and one in vivo human brain to translate our findings to the neuroimaging domain. Results The amygdala had significant monosynaptic connections with all the SN and DMN ipsilateral ROIs. Amygdala connections with the DMN contralateral ROIs are disynaptic through the hippocampus and parahippocampal gyrus. Diffusion MRI in both species benefitted from using the ground-truth tracer data to validate its findings, as we identified false-negative ipsilateral and false-positive contralateral connectivity results. Conclusions Amygdala neurofeedback modulates the SN and DMN through monosynaptic connections and disynaptic pathways - including hippocampal structures involved in the neurofeedback task. Neurofeedback may be a tool for rapid modulation and reinforcement of these anatomical connections, leading to clinical improvement.