Abstract Neurotransmitter receptors support the propagation of signals in the human brain. How receptor systems are situated within macroscale neuroanatomy and how they shape emergent function remains poorly understood, and there exists no comprehensive atlas of receptors. Here we collate positron emission tomography data from >1 200 healthy individuals to construct a whole-brain 3-D normative atlas of 19 receptors and transporters across 9 different neurotransmitter systems. We find that receptor profiles align with structural connectivity and mediate function, including neurophysiological oscillatory dynamics and resting state hemodynamic functional connectivity. Using the Neurosynth cognitive atlas, we uncover a topographic gradient of overlapping receptor distributions that separates extrinsic and intrinsic psychological processes. Finally, we find both expected and novel associations between receptor distributions and cortical thinning patterns across 13 disorders. We replicate all findings in an independently collected autoradiography dataset. This work demonstrates how chemoarchitecture shapes brain structure and function, providing a new direction for studying multi-scale brain organization.

Abstract Human brain plastically adapts to environmental demands. Here, we propose that naturally occuring plasticity in certain brain areas should be reflected by higher environmental influence and therefore lower heritability of the structure of those brain areas. Mesulam’s (1998) seminal overview proposed a hierarchy of plasticity, where higher-order multimodal areas should be more plastic than lower-order sensory areas. Using microstructural and functional gradients as proxies for Mesulam’s hierarchy, we seek to test whether these gradients predict heritability of brain structure. We test this model simultaneously across multiple measures of cortical structure and microstructure derived from structural magnet resonance imaging. We also account for multiple other explanations of heritability differences, such as signal-to-noise ratio and spatial autocorrelation. We estimated heritability of brain areas using 984 participants from the Human Connectome Project. Multi-level modelling of heritability differences demonstrated that heritability is explained by both signal quality, as well as by the primary microstructural gradient. Namely, sensory areas had higher heritability and limbic/heteromodal areas had lower heritability. Given the increasing availability of genetically informed imaging data, heritability could be a quick method assess brain plasticity. Highlights (up to 85 chars) Cortical areas vary in heritability. This is seen across structural measures. Heritability differences could be explained by plasticity, topography, or noise. We build a comprehensive model testing many explanations across 5 measures. Heritability is explained by noise and 1 st structural gradient reflecting plasticity. Heritability could be a method to study brain plasticity.

Abstract Reward processing is essential for our mental-health and well-being. Here, we present the development and validation of a scalable fMRI-informed EEG model related to reward processing in the ventral-striatum (VS); a central reward circuit node. Simultaneous EEG/fMRI data were acquired from 17 healthy individuals listening to pleasurable music, and used to construct a one-class regression model for predicting the reward-related VS-BOLD signal using spectro-temporal features from the EEG. Validation analyses, applied on EEG/fMRI data from a different group (N=14), revealed that the EEG model predicted VS-BOLD activation from the simultaneous EEG to a greater extent than a model derived from another anatomical region. The VS-EEG-model was also modulated by musical pleasure and predictive of the VS-BOLD during a monetary reward task, further indicating it functional relevance. These findings provide compelling evidence for the use of a scalable yet precise EEG-only probe of VS-originated reward processing, which could serve for process specific neruo-monitoring and -modulation.

Abstract Chronic obesity is associated with several complications, including cognitive impairment and dementia. However, we have piecemeal knowledge of the mechanisms linking obesity to central nervous system damage. Adiposity leads to the metabolic syndrome, consisting of inflammation, hypertension, dyslipidemia and insulin resistance. In turn, these metabolic abnormalities cause cerebrovascular dysfunction, which may cause white and grey matter tissue loss and consequent cognitive impairment. While there have been several neuroimaging studies linking adiposity to changes in brain morphometry, a comprehensive investigation of the relationship has so far not been done. Here we use structural equation modelling applied to over 15,000 individuals from the UK Biobank to identify the causal chain that links adiposity to cognitive dysfunction. We found that body mass index and waist-to-hip ratio were positively related to higher plasma C-reactive protein, dyslipidemia, occurrence of hypertension and diabetes, all of which were in turn related to cerebrovascular disease as measured by volume of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging. White mater hyperintensities were associated with lower cortical thickness and volume and higher subcortical volumes, which were associated with cognitive deficits on tests of visuospatial memory, fluid intelligence, and working memory among others. In follow-up analyses we found that inflammation, hypertension and diabetes mediated 20% of the relationship between obesity and cerebrovascular disease and that cerebrovascular disease mediated a significant proportion of the relationship between obesity and cortical thickness and volume. We also showed that volume of white matter hyperintensities was related to decreased fractional anisotropy and increased mean diffusivity in the majority of white matter tracts, pointing to white matter dysconnectivity as a major cause of impaired cognition. Our results have clinical implications, supporting a role for the management of adiposity in the prevention of late-life dementia and cognitive decline.

A bstract Variations in body mass index (BMI) have been suggested to relate to atypical brain organization, yet connectome-level substrates of BMI and their neurobiological underpinnings remain unclear. Studying 325 healthy young adults, we examined association between functional connectome organization and BMI variations. We capitalized on connectome manifold learning techniques, which represent macroscale functional connectivity patterns along continuous hierarchical axes that dissociate low level and higher order brain systems. We observed an increased differentiation between unimodal and heteromodal association networks in individuals with higher BMI, indicative of an increasingly segregated modular architecture and a disruption in the hierarchical integration of different brain system. Transcriptomic decoding and subsequent gene enrichment analyses identified genes previously implicated in genome-wide associations to BMI and specific cortical, striatal, and cerebellar cell types. These findings provide novel insights for functional connectome substrates of BMI variations in healthy young adults and point to potential molecular associations.

The choice of preprocessing pipeline introduces variability in neuroimaging analyses that affects the reproducibility of scientific findings. Features derived from structural and functional MR imaging data are sensitive to the algorithmic or parametric differences of preprocessing tasks, such as image normalization, registration, and segmentation to name a few. Therefore it is critical to understand and potentially mitigate the cumulative biases of pipelines in order to distinguish biological effects from methodological variance. Here we use an open structural MR imaging dataset (ABIDE), supplemented with the Human Connectome Project (HCP), to highlight the impact of pipeline selection on cortical thickness measures. Specifically, we investigate the effect of 1) software tool (e.g. ANTs, CIVET, FreeSurfer), 2) cortical parcellation (DKT, Destrieux, Glasser), and 3) quality control procedure (manual, automatic). We divide our statistical analyses by 1) method type, i.e. task-free (unsupervised) versus task-driven (supervised), and 2) inference objective, i.e. neurobiological group differences versus individual prediction. Results show that software, parcellation, and quality control significantly impact task-driven neurobiological inference. Additionally, software selection strongly impacts neurobiological and individual task-free analyses, and quality control alters the performance for the individual-centric prediction tasks. This comparative performance evaluation partially explains the source of inconsistencies in neuroimaging findings. Furthermore, it underscores the need for more rigorous scientific workflows and accessible informatics resources to replicate and compare preprocessing pipelines to address the compounding problem of reproducibility in the age of large-scale, data-driven computational neuroscience.

ABSTRACT Parkinson’s Disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by motor and cognitive deficits. The neurodegenerative process is thought to move stereotypically from the brainstem up to the cerebral cortex, possibly reflecting the spread of toxic alpha-synuclein molecules. Using a large, longitudinal, multi-center database of de novo PD patients, we tested whether focal reductions in cortical thickness could be explained by disease spread from a subcortical “disease reservoir” along the brain’s connectome. PD patients (n=105) and matched controls (n=57) underwent T1-MRI at entry and one year later. Over this period, PD patients demonstrated significantly greater loss of cortical thickness than healthy controls in parts of the left occipital and bilateral frontal lobes and right somatomotor-sensory cortex. Cortical regions with greater connectivity (measured functionally or structurally) to a “disease reservoir” evaluated via MRI at baseline demonstrated greater atrophy one year later. The atrophy pattern in the ventral frontal lobes resembled one described in certain cases of Alzheimer’s disease. Moreover, a multiple linear regression model suggested that cortical thinning was associated with impaired cognitive function at follow-up. Our findings suggest that disease propagation to the cortex in PD follows neural connectivity, and that disease spread to the cortex may herald the onset of cognitive impairment.

Abstract Connections among brain regions allow pathological perturbations to spread from a single source region to multiple regions. Patterns of neurodegeneration in multiple diseases, including behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), resemble the large-scale functional systems, but how bvFTD-related atrophy patterns relate to structural network organization remains unknown. Here we investigate whether neurodegeneration patterns in sporadic and genetic bvFTD are conditioned by connectome architecture. Regional atrophy patterns were estimated in both genetic bvFTD (75 patients, 247 controls) and sporadic bvFTD (70 patients, 123 controls). We first identify distributed atrophy patterns in bvFTD, mainly targeting areas associated with the limbic intrinsic network and insular cytoarchitectonic class. Regional atrophy was significantly correlated with atrophy of structurally- and functionally-connected neighbors, demonstrating that network structure shapes atrophy patterns. The anterior insula was identified as the predominant group epicenter of brain atrophy using data-driven and simulation-based methods, with some secondary regions in frontal ventromedial and anteromedial temporal areas. Finally, we find that FTD-related genes, namely C9orf72 and TARDBP, confer local transcriptomic vulnerability to the disease, effectively modulating the propagation of pathology through the connectome. Collectively, our results demonstrate that atrophy patterns in sporadic and genetic bvFTD are jointly shaped by global connectome architecture and local transcriptomic vulnerability.

A bstract It is increasingly recognized that multiple psychiatric conditions are underpinned by shared neural pathways, affecting similar brain systems. Here, we assessed i) shared dimensions of alterations in cortical morphology across six major psychiatric conditions (autism spectrum disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, bipolar disorder, schizophrenia) and ii) carried out a multiscale neural contextualization, by cross-referencing shared anomalies against cortical myeloarchitecture and cytoarchitecture, as well as connectome and neurotransmitter organization. Pooling disease-related effects on MRI-based cortical thickness measures across six ENIGMA working groups, including a total of 28,546 participants (12,876 patients and 15,670 controls), we computed a shared disease dimension on cortical morphology using principal component analysis that described a sensory-fugal pattern with paralimbic regions showing the most consistent abnormalities across conditions. The shared disease dimension was closely related to cortical gradients of microstructure and intrinsic connectivity, as well as neurotransmitter systems, specifically serotonin and dopamine. Our findings embed the shared effects of major psychiatric conditions on brain structure in multiple scales of brain organization and may provide novel insights into neural mechanisms into transdiagnostic vulnerability.

Abstract Numerous brain disorders demonstrate structural brain abnormalities, which are thought to arise from molecular perturbations or connectome miswiring. The unique and shared contributions of these molecular and connectomic vulnerabilities to brain disorders remain unknown, and has yet to be studied in a single multi-disorder framework. Using MRI morphometry from the ENIGMA consortium, we construct maps of cortical abnormalities for thirteen neurodevelopmental, neurological, and psychiatric disorders from N = 21 000 patients and N = 26 000 controls, collected using a harmonized processing protocol. We systematically compare cortical maps to multiple micro-architectural measures, including gene expression, neurotransmitter density, metabolism, and myelination (molecular vulnerability), as well as global connectomic measures including number of connections, centrality, and connection diversity (connectomic vulnerability). We find that regional molecular vulnerability and macroscale brain network architecture interact to drive the spatial patterning of cortical abnormalities in multiple disorders. Local attributes, particularly neurotransmitter receptor profiles, constitute the best predictors of both disorder-specific cortical morphology and cross-disorder similarity. Finally, we find that cross-disorder abnormalities are consistently subtended by a small subset of network epicentres in bilateral sensory-motor, medial temporal lobe, precuneus, and superior parietal cortex. Collectively, our results highlight how local biological attributes and global connectivity jointly shape cross-disorder cortical abnormalities.