To identify genetic variation underlying atrial fibrillation, the most common cardiac arrhythmia, we performed a genome-wide association study of >1,000,000 people, including 60,620 atrial fibrillation cases and 970,216 controls. We identified 142 independent risk variants at 111 loci and prioritized 151 functional candidate genes likely to be involved in atrial fibrillation. Many of the identified risk variants fall near genes where more deleterious mutations have been reported to cause serious heart defects in humans (GATA4, MYH6, NKX2-5, PITX2, TBX5)1, or near genes important for striated muscle function and integrity (for example, CFL2, MYH7, PKP2, RBM20, SGCG, SSPN). Pathway and functional enrichment analyses also suggested that many of the putative atrial fibrillation genes act via cardiac structural remodeling, potentially in the form of an ‘atrial cardiomyopathy’2, either during fetal heart development or as a response to stress in the adult heart. Large-scale association analyses identify 142 independent risk variants for atrial fibrillation. Pathway and functional enrichment analyses suggest that many of the putative risk genes act via cardiac structural remodeling.

Purpose To evaluate cardiopulmonary function (as measured by peak oxygen consumption [VO 2peak ]) across the breast cancer continuum and its prognostic significance in women with metastatic disease. Patients and Methods Patients with breast cancer representing four cross-sectional cohorts—that is, (1) before, (2) during, and (3) after adjuvant therapy for nonmetastatic disease, and (4) during therapy in metastatic disease—were studied. A cardiopulmonary exercise test (CPET) with expired gas analysis was used to assess VO 2peak . A Cox proportional hazards model was used to estimate the risk of death according to VO 2peak category (< 15.4 v ≥ 15.4 mL · kg −1 · min −1 ) with adjustment for clinical factors. Results A total of 248 women (age, 55 ± 8 years) completed a CPET. Mean VO 2peak was 17.8 ± a standard deviation of 4.3 mL · kg −1 · min −1 , the equivalent of 27% ± 17% below age-matched healthy sedentary women. For the entire cohort, 32% had a VO 2peak less than 15.4 mL · kg −1 · min −1 —the VO 2peak required for functional independence. VO 2peak was significantly different across breast cancer cohorts for relative (mL · kg −1 · min −1 ) and absolute (L · min −1 ) VO 2peak (P = .017 and P < .001, respectively); VO 2peak was lowest in women with metastatic disease. In patients with metastatic disease (n = 52), compared with patients achieving a VO 2peak ≤ 1.09 L · min −1 , the adjusted hazard ratio for death was 0.32 (95% CI, 0.16 to 0.67, P = .002) for a VO 2peak more than 1.09 L · min −1 . Conclusion Patients with breast cancer have marked impairment in VO 2peak across the entire survivorship continuum. VO 2peak may be an independent predictor of survival in metastatic disease.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract Plasma proteomic profiles associated with subclinical somatic mutations in blood cells may offer novel insights in downstream clinical consequences. Here, we explore such patterns in clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), which links to several cancer and non-cancer outcomes, including coronary artery disease. Among 12,911 ancestrally diverse participants (682 with CHIP) from NHLBI TOPMed with blood-based DNA sequencing and 1,148 common proteins measured by SomaScan, we identified 32 unique proteins associated with the most prevalent driver genes ( DNMT3A , TET2 , and ASXL1 ) after multiple testing corrections. These associations showed substantial heterogeneity by driver genes, sex, and race, were enriched for immune response and inflammation pathways, and were moderately replicated in UK Biobank (N=48,922) that used Olink for proteomics measurement. Murine single-cell RNA-sequencing data from aortic arch cells, inclusive of resident hematologic cells, in mice with Tet2 -/- bone marrow and wild-type mice revealed corroborating differential expression of TET2 -associated protein-encoding genes. Lastly, we apply these observations to identify 68 plasma proteins shared between CHIP and coronary artery disease.

Arterial and venous cardiovascular conditions, such as coronary artery disease (CAD), peripheral artery disease (PAD), and venous thromboembolism (VTE), are genetically correlated. Interrogating underlying mechanisms may shed light on disease mechanisms. In this study, we aimed to identify (1) epidemiological and (2) causal, genetic relationships between metabolites and CAD, PAD, and VTE.

ABSTRACT Background Thoracic aortic dissection is an emergent life-threatening condition. Routine screening for genetic variants causing thoracic aortic dissection is not currently performed for patients or their family members. Methods We performed whole exome sequencing of 240 patients with thoracic aortic dissection (n=235) or rupture (n=5) and 258 controls matched for age, sex, and ancestry. Blinded to case-control status, we annotated variants in 11 genes for pathogenicity. Results Twenty-four pathogenic variants in 6 genes ( COL3A1, FBN1, LOX, PRKG1, SMAD3, TGFBR2 ) were identified in 26 individuals, representing 10.8% of aortic cases and 0% of controls. Among dissection cases, we compared those with pathogenic variants to those without and found that pathogenic variant carriers had significantly earlier onset of dissection (41 vs. 57 years), higher rates of root aneurysm (54% vs. 30%), less hypertension (15% vs. 57%), lower rates of smoking (19% vs. 45%), and greater incidence of aortic disease in family members. Multivariable logistic regression showed significant risk factors associated with pathogenic variants are age <50 [odds ratio (OR) = 5.5; 95% CI: 1.6-19.7], no history of hypertension (OR=5.6; 95% CI: 1.4-22.3) and family history of aortic disease (mother: OR=5.7; 95% CI: 1.4-22.3, siblings: OR=5.1; 95% CI 1.1-23.9, children: OR=6.0; 95% CI: 1.4-26.7). Conclusions Clinical genetic testing of known hereditary thoracic aortic dissection genes should be considered in patients with aortic dissection, followed by cascade screening of family members, especially in patients with age-of-onset of aortic dissection <50 years old, family history of aortic disease, and no history of hypertension.

Background: Peripheral artery disease (PAD) is a heritable atherosclerotic condition. With growing knowledge of the genetic basis for PAD and related risk factors, there is opportunity to identify high-risk individuals for prevention and potentially intervention based on polygenic background. Aims: To develop and validate an integrated genome-wide polygenic score for PAD (GPS PAD ), evaluate association of polygenic risk with major adverse limb events (MALE), and compare predictive performance in diverse ancestral populations to previously published polygenic scores. Methods: We developed GPS PAD by integrating genetic association summary statistics for PAD and related traits stratified by ancestry. GPS PAD was trained in a sample of 96,239 European individuals from the UK Biobank, and validated in multi-ancestry cohorts, including a holdout validation UK Biobank dataset (N=304,294), and external All of Us (AoU; N=237,173) and Mass General Brigham Biobank datasets (N=37,017). GPS PAD performance was benchmarked against previously published polygenic scores and clinical risk factors. Results: GPS PAD was comprised of 603,595 variants with weights informed by association with PAD and ten PAD risk factors across five ancestry groups. GPS PAD had an OR-per SD of 1.63 in the holdout UK Biobank dataset (95% CI 1.60-1.68). GPS PAD outperformed previously published scores in non-European subgroups in the UK Biobank and achieved superior cross-population portability in external validation cohorts. GPS PAD was associated with incident PAD in the UK Biobank (HR 1.66; 95% CI 1.61-1.71) and achieved improvements in discrimination (ΔC-statistic 0.030) that were nearly equivalent to the additive performances of diabetes (ΔC-statistic 0.029) and smoking (ΔC-statistic 0.034) to the baseline model including age, sex, and 10 principal components of ancestry. Among individuals with prevalent PAD, GPS PAD was associated with incident MALE in the UK Biobank (HR 1.48; 95% CI 1.24-1.77). GPS PAD consistently identified individuals with PAD at high MALE-risk in the Mass General Brigham Biobank (HR 1.34; 95% CI 1.12-1.60), and AoU (HR 1.33; 95% CI 1.12-1.58). Conclusions: These findings contribute a polygenic score for PAD that predicts disease and MALE with cross-cohort performance and transferability to diverse ancestries. Integrated polygenic scores may be used to stratify PAD risk and target more aggressive management, lifestyle modification, and surveillance efforts.

Aortic valve stenosis (AS) is the most common valvular heart disease, characterized by a thickened and calcified valve causing left ventricular outflow obstruction. Severe AS is a significant cause of morbidity and mortality, affecting approximately 5% of those over 70 years of age. Little is known about the genetics of AS, although recently a variant at the LPA locus and a rare MYH6 missense variant were found to associate with AS. We report a large genome-wide association study (GWAS) with a follow-up in up to 7,307 AS cases and 801,073 controls. We identified two new AS loci, on chromosome 1p21 near PALMD (rs7543130; OR=1.20, P=1.2x10-22) and on chromosome 2q22 in TEX41 (rs1830321; OR=1.15, P=1.8x10-13). Rs7543130 also associates with bicuspid aortic valve (BAV) (OR=1.28, P=6.6x10-10) and aortic root diameter (P=1.30x10-8) and rs1830321 associates with BAV (OR=1.12, P=5.3x10-3) and coronary artery disease (CAD) (OR=1.05, P=9.3x10-5). These results indicate that AS is partly rooted in the same processes as cardiac development and atherosclerosis.

Introduction: South Asians living in the United States (SAUS) experience greater cardiovascular disease (CVD) events compared to most other racial and ethnic groups. Limited representation and collection of relevant community-specific identity, health, lifestyle, and exposure factors in studies to date have impeded understanding of this elevated risk. To address these scientific gaps, the OurHealth study was devised as a scalable national biobank of SAUS populated with demographic, health, and genetic data. Aims: The primary objectives of OurHealth are to discover South Asian-specific genomic and non-genomic risk factors for CVD and serve as a reliable resource of culturally appropriate information for cardiovascular health. Methods: OurHealth is enabled by the study platform website (https://ourhealthstudy.org), recruiting adult individuals who (1) identify with South Asian ancestry, (2) are comfortable reading or speaking English, and (3) live in the US. Recruitment efforts include social media outreach, community-based events, clinic recruitment, and health webinars, amongst others. OurHealth integrates the data donation and genomics platforms, allowing participants to remotely consent, complete surveys collecting demographic and health information, and return biospecimens for genetic sequencing. Results: Of the 664 participants who have completed the Baseline Survey, OurHealth currently includes 288 (43.4%) females and 19 (2.9%) additionally identifying with non-Asian ethnicity. Study participants’ mean (SD) age is 46 (13.8) years. Participants represent 362 unique South Asian region-language-religion groups with varied representation across the US and several identifying with multiple groups (Fig 1). Of the 615 participants who have completed the cardiometabolic history survey, 39 (6.3%) report a prior diagnosis of coronary artery disease, 237 (38.5%) hypercholesterolemia, 115 (18.7%) hypertension, 11 (1.8%) prior myocardial infarction, and 72 (11.7%) type 2 diabetes. Conclusions: OurHealth is an ongoing diverse national biobank building on prior efforts. The study provides a unique opportunity to better discover and understand the drivers of CVD risk across a diverse South Asian population in the US.

Cardiovascular diseases (CVD), and in particular cerebrovascular and ischemic heart diseases, are leading causes of death globally. Lowering circulating lipids is an important treatment strategy to reduce risk. However, some pharmaceutical mechanisms of reducing CVD may increase risk of fatty liver disease or other metabolic disorders. To identify potential novel therapeutic targets, which may reduce risk of CVD without increasing risk of metabolic disease, we focused on the simultaneous evaluation of quantitative traits related to liver function and CVD. Using a combination of low-coverage (5x) whole-genome sequencing and targeted genotyping, deep genotype imputation based on the TOPMed reference pane, and genome-wide association study (GWAS) meta-analysis, we analyzed 12 liver-related blood traits (including liver enzymes, blood lipids, and markers of iron metabolism) in up to 203,476 people from three population-based cohorts of different ancestries. We identified 88 likely causal protein-altering variants that were associated with one or more liver-related blood traits. We identified several loss-of-function (LoF) variants reducing low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) or risk of CVD without increased risk of liver disease or diabetes, including variants in known lipid genes (e.g. APOB, LPL). A novel LoF variant, ZNF529:p.K405X, was associated with decreased levels of LDL-C (P=1.3x10-8) but demonstrated no association with liver enzymes or non-fasting blood glucose levels. Silencing of ZNF529 in human hepatocytes resulted in upregulation of LDL receptor (LDLR) and increased LDL-C uptake in the cells, suggesting that inhibition of ZNF529 or its gene product could be used for treating hypercholesterolemia and hence reduce the risk of CVD. Taken together, we demonstrate that simultaneous consideration of multiple phenotypes and a focus on rare protein-altering variants may identify promising therapeutic targets.