In order to address the less-than-satisfactory interfacial properties and thermal conductivity of carbon fiber reinforced polymers (CFRPs), a general solvent-free [email protected]3O4 nanofluid (GFNF) hybrid water-based sizing agent was prepared and applied for carbon fiber (CF) sizing. A discussion was conducted about the effects of different GFNF contents on the CF/epoxy composites (CF/EP) for their interfacial properties and thermal conductivity. In comparison with the composites made up of commercial CF and epoxy, the interfacial and thermal conductivities of the GFNFCF/EP composites were significantly improved. Notably, the increase in 2.5-GFNFCF/EP was most noticeable, with ILSS and flexural strength improved by 15% and 43.6%, respectively. This is attributed to the uniform adhesion of GFNF to the CF surface, which enhances the physical-chemical interaction of fiber with matrix, promotes the dispersion of stress, and prevents cracking from spreading. Also, the thermal conductivity was improved by 128.9% due to the formation of continuous thermal conduction pathways at the interface. The mechanism behind interface and thermal conductivity enhancement of the composites was proposed. This hybrid sizing agent contributed a different solution to improving the interfacial properties and thermal conductivity of CFRPs at the same time.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract Background Renal fibrosis is the late stage of many chronic kidney diseases (CKD). Clinically, there is almost no effective treatment for renal fibrosis except dialysis. Renshen Guben oral liquid (RSGB) is a Chinese patent medicine approved by National Medical Products Administration (NMPA), which is suitable for clinical patients with chronic nephritis. Currently, the chemical constituents of RSGB remains unclear, and its efficacy and mechanism on renal fibrosis have not been reported. Methods In our research, ultra-high performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-QTOF-MS/MS) was employed to describe the chemical profile of RSGB, unilateral ureteral obstruction (UUO) model in mice was established to evaluate the beneficial effect of RSGB on renal fibrosis by biochemical indexes, HE and Masson staining. RNA sequencing and “constituents-targets-pathways” multi-dimensional network was established to mine the mechanisms of RSGB. Key targets were verified by quantitative real-time PCR (qRT-PCR) and western bolt (WB). Results A total of 201 constituents were identified or tentatively characterized, 15 of which were confirmed with standards. The number of triterpenes was the highest with 49, followed by phenols with 46. RSGB ameliorated the blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (Scr) levels in serum, normalizing pathological structure of kidney tissue. RNA sequencing revealed that RSGB regulates 226 differential genes, which were involved in kidney development. According to the “constituents-targets-pathways” network, 26 key active constituents may mainly regulate the inflammatory immune system through 88 corresponding targets. qRT-PCR and WB results showed that RSGB inhibited the activation of the Tgfβ1/Smad2/3 pathway, Wnt4/β-Catenin pathway and NGFR/NF-κB pathway. Conclusions Overall, our study, for the first time, characterized 201 chemical constituents in RSGB, and 26 of them were screened out to alleviates renal fibrosis mainly through Tgfβ1/Smad2/3 pathway, Wnt4/β-catenin pathway and NGFR/NF-κB pathway, which may provide a new research strategy for research on the mechanism of traditional Chinese Medicine.

Abstract Background The full biosphere structure and functional exploration of the microbial communities of the Challenger Deep of the Mariana Trench, the deepest known hadal zone on Earth, lag far behind that of other marine realms. Results We adopt a deep metagenomics approach to investigate the microbiome in the sediment of Challenger Deep, Mariana Trench. We construct 178 metagenome-assembled genomes (MAGs) representing 26 phyla, 16 of which are reported from hadal sediment for the first time. Based on the MAGs, we find the microbial community functions are marked by enrichment and prevalence of mixotrophy and facultative anaerobic metabolism. The microeukaryotic community is found to be dominated by six fungal groups that are characterized for the first time in hadal sediment to possess the assimilatory and dissimilatory nitrate/sulfate reduction, and hydrogen sulfide oxidation pathways. By metaviromic analysis, we reveal novel hadal Caudovirales clades, distinctive virus-host interactions, and specialized auxiliary metabolic genes for modulating hosts’ nitrogen/sulfur metabolism. The hadal microbiome is further investigated by large-scale cultivation that cataloged 1070 bacterial and 19 fungal isolates from the Challenger Deep sediment, many of which are found to be new species specialized in the hadal habitat. Conclusion Our hadal MAGs and isolates increase the diversity of the Challenger Deep sediment microbial genomes and isolates present in the public. The deep metagenomics approach fills the knowledge gaps in structure and diversity of the hadal microbiome, and provides novel insight into the ecology and metabolism of eukaryotic and viral components in the deepest biosphere on earth.

Summary Rare monogenic disorders of the primary cilium, termed ciliopathies, are characterized by extreme presentations of otherwise-common diseases, such as diabetes, hepatic fibrosis, and kidney failure. However, despite a revolution in our understanding of the cilium’s role in rare disease pathogenesis, the organelle’s contribution to common disease remains largely unknown. We hypothesized that common genetic variants affecting Mendelian ciliopathy genes might also contribute to common complex diseases pathogenesis more generally. To address this question, we performed association studies of 16,875 common genetic variants across 122 well-characterized ciliary genes with 12 quantitative laboratory traits characteristic of ciliopathy syndromes in 378,213 European-ancestry individuals in the UK BioBank. We incorporated tissue-specific gene expression analysis, expression quantitative trait loci (eQTL) and Mendelian disease information into our analysis, and replicated findings in meta-analysis to increase our confidence in observed associations between ciliary genes and human phenotypes. 73 statistically-significant gene-trait associations were identified across 34 of the 122 ciliary genes that we examined (including 8 novel, replicating associations). With few exceptions, these ciliary genes were found to be widely expressed in human tissues relevant to the phenotypes being studied, and our eQTL analysis revealed strong evidence for correlation between ciliary gene expression levels and patient phenotypes. Perhaps most interestingly our analysis identified different ciliary subcompartments as being specifically associated with distinct sets of patient phenotypes, offering a number of testable hypotheses regarding the cilium’s role in common complex disease. Taken together, our data demonstrate the utility of a Mendelian pathway-based approach to genomic association studies, and challenge the widely-held belief that the cilium is an organelle important mainly in development and in rare syndromic disease pathogenesis. The continued application of techniques similar to those described here to other phenotypes/Mendelian diseases is likely to yield many additional fascinating associations that will begin to integrate the fields of common and rare disease genetics, and provide insight into the pathophysiology of human diseases of immense public health burden. Contact theodore.drivas@gmail.com

Despite being fully differentiated, DNA methylation is dynamically regulated in post-mitotic glutamatergic neurons in the CA1 of the hippocampus through competing active DNA methylation and de-methylation, a process that regulates neuronal plasticity. Active DNA methylation after learning is necessary for long-term memory formation, and active DNA de-methylation by the TET enzymes has been implicated as a counter-regulator of that biochemical process. We demonstrate that Tet2 functions in the CA1 as a negative regulator of long-term memory, whereby its knockdown across the CA1 or haploinsufficiency in glutamatergic neurons enhances the fidelity of hippocampal-dependent spatial and associative memory. Loci of altered DNA methylation were then determined using whole genome bisulfite sequencing from glutamatergic Tet2 haploinsufficient CA1 tissue, which revealed hypermethylation in the promoters of genes known to be transcriptionally regulated after experiential learning. This study demonstrates a link between Tet2 activity at genes important for memory formation in CA1 glutamatergic neurons and memory fidelity.

The current Mpox virus (MPXV) outbreak since 2022 has led to 92,783 cases and at least 171 fatalities across 116 countries, with increased transmission noted particularly among male homosexual activities, though the underlying causes remain unknown. The requirement of biosafety level 3 (BSL-3) laboratories poses a barrier to MPXV research and the formulation of antiviral strategies, while genetic modifications to the wild-type live virus raise biosafety and bioethical concerns. Here we report a novel trans-complementary system that produces a single-round infectious MPXV, preserving the virus's authentic architecture and enabling it to complete its life cycle in complementary cells. This deficient MPXV genome lacks two essential genes critical for viral late genes transcription, viral assembly and release. The entire 197 kb genome of the deficient MPXV was synthesized and assembled in vitro, a method that reduces the risk of recombination with bacterial or yeast DNA, in contrast to traditional recombination techniques. The deficient MPXV, limited to single-round infection in various normal cell lines, regained reproductive capability in the complementary cells. Notably, SCID mice inoculated with this deficient MPXV exhibited no detectable disease or viral load in their organs. Therefore, this trans-complementation platform can be safely utilized in BSL-2 laboratories, providing a valuable tool for MPXV research and the development of countermeasures.

Background: By coupling large-scale DNA sequencing with electronic health records (EHR), "genome-first" approaches can enhance our understanding of the contribution of rare genetic variants to disease. Aggregating rare, loss-of-function variants in a candidate gene into a "gene burden" to test for association with EHR phenotypes can identify both known and novel clinical implications for the gene in human disease. However, this methodology has not yet been applied on both an exome-wide and phenome-wide scale, and the clinical ontologies of rare loss-of-function variants in many genes have yet to be described. Methods: We leveraged whole exome sequencing (WES) data in participants (N=11,451) in the Penn Medicine Biobank (PMBB) to address on an exome-wide scale the association of a burden of rare loss-of-function variants in each gene with diverse EHR phenotypes using a phenome-wide association study (PheWAS) approach. For discovery, we collapsed rare (minor allele frequency (MAF) ≤ 0.1%) predicted loss-of-function (pLOF) variants ( i.e. frameshift insertions/deletions, gain/loss of stop codon, or splice site disruption) per gene to perform a gene burden PheWAS. Subsequent evaluation of the significant gene burden associations was done by collapsing rare (MAF ≤ 0.1%) missense variants with Rare Exonic Variant Ensemble Learner (REVEL) scores ≥ 0.5 into corresponding yet distinct gene burdens, as well as interrogation of individual low-frequency to common (MAF > 0.1%) pLOF variants and missense variants with REVEL ≥ 0.5. We replicated our findings using the UK Biobank's (UKBB) whole exome sequence dataset (N=49,960). Results: From the pLOF-based discovery phase, we identified 106 gene burdens with phenotype associations at p<10-6 from our exome-by-phenome-wide association studies. Positive-control associations included TTN (cardiomyopathy, p=7.83E-13), MYBPC3 (hypertrophic cardiomyopathy, p=3.48E-15), CFTR (cystic fibrosis, p=1.05E-15), CYP2D6 (adverse effects due to opiates/narcotics, p=1.50E-09), and BRCA2 (breast cancer, p=1.36E-07). Of the 106 genes, 12 gene-phenotype relationships were also detected by REVEL-informed missense-based gene burdens and 19 by single-variant analyses, demonstrating the robustness of these gene-phenotype relationships. Three genes showed evidence of association using both additional methods ( BRCA1, CFTR, TGM6 ), leading to a total of 28 robust gene-phenotype associations within PMBB. Furthermore, replication studies in UKBB validated 30 of 106 gene burden associations, of which 12 demonstrated robustness in PMBB. Conclusion: Our study presents 12 exome-by-phenome-wide robust gene-phenotype associations, which include three proof-of-concept associations and nine novel findings. We show the value of aggregating rare pLOF variants into gene burdens on an exome-wide scale for unbiased association with EHR phenotypes to identify novel clinical ontologies of human genes. Furthermore, we show the significance of evaluating gene burden associations through complementary, yet non-overlapping genetic association studies from the same dataset. Our results suggest that this approach applied to even larger cohorts of individuals with WES or whole-genome sequencing data linked to EHR phenotype data will yield many new insights into the relationship of genetic variation and disease phenotypes.

ABSTRACT Tomato ( Solanum lycopersicum ) is a highly valuable vegetable crop and yield is one of the most important traits. Uncovering the genetic architecture of yield-related traits in tomato is critical for the management of vegetative and reproductive development, thereby enhancing yield. Here we perform a comprehensive genome-wide association study for 27 yield-related traits in tomato. A total of 239 significant associations corresponding to 129 loci, harboring many reported and novel genes related to vegetative and reproductive development, were identified, and these loci explained an average of ∼8.8% of the phenotypic variance. A total of 51 loci associated with 25 traits have been under selection, especially during tomato improvement. Furthermore, a candidate gene, SlALMT15 that encodes an aluminum-activated malate transporter, was functionally characterized and shown to act as a pivotal regulator of leaf stomata formation through increasing photosynthesis and drought resistance. This study provides valuable information for tomato genetic research and breeding.

Background: Machine learning methods have gained popularity and practicality in identifying linear and non-linear effects of variants associated with complex disease/traits. Detection of epistatic interactions still remains a challenge due to the large number of features and relatively small sample size as input, thus leading to the so-called "short fat data" problem. The efficiency of machine learning methods can be increased by limiting the number of input features. Thus, it is very important to perform variable selection before searching for epistasis. Many methods have been evaluated and proposed to perform feature selection, but no single method works best in all scenarios. We demonstrate this by conducting two separate simulation analyses to evaluate the proposed collective feature selection approach. Results: Through our simulation study we propose a collective feature selection approach to select features that are in the "union" of the best performing methods. We explored various parametric, non-parametric, and data mining approaches to perform feature selection. We choose our top performing methods to select the union of the resulting variables based on a user-defined percentage of variants selected from each method to take to downstream analysis. Our simulation analysis shows that non-parametric data mining approaches, such as MDR, may work best under one simulation criteria for the high effect size (penetrance) datasets, while non-parametric methods designed for feature selection, such as Ranger and Gradient boosting, work best under other simulation criteria. Thus, using a collective approach proves to be more beneficial for selecting variables with epistatic effects also in low effect size datasets and different genetic architectures. Following this, we applied our proposed collective feature selection approach to select the top 1% of variables to identify potential interacting variables associated with Body Mass Index (BMI) in ~44,000 samples obtained from Geisinger's MyCode Community Health Initiative (on behalf of DiscovEHR collaboration). Conclusions: In this study, we were able to show that selecting variables using a collective feature selection approach could help in selecting true positive epistatic variables more frequently than applying any single method for feature selection via simulation studies. We were able to demonstrate the effectiveness of collective feature selection along with a comparison of many methods in our simulation analysis. We also applied our method to identify non-linear networks associated with obesity.