Latin America continues to be severely underrepresented in genomics research, and fine-scale genetic histories and complex trait architectures remain hidden owing to insufficient data1. To fill this gap, the Mexican Biobank project genotyped 6,057 individuals from 898 rural and urban localities across all 32 states in Mexico at a resolution of 1.8 million genome-wide markers with linked complex trait and disease information creating a valuable nationwide genotype-phenotype database. Here, using ancestry deconvolution and inference of identity-by-descent segments, we inferred ancestral population sizes across Mesoamerican regions over time, unravelling Indigenous, colonial and postcolonial demographic dynamics2-6. We observed variation in runs of homozygosity among genomic regions with different ancestries reflecting distinct demographic histories and, in turn, different distributions of rare deleterious variants. We conducted genome-wide association studies (GWAS) for 22 complex traits and found that several traits are better predicted using the Mexican Biobank GWAS compared to the UK Biobank GWAS7,8. We identified genetic and environmental factors associating with trait variation, such as the length of the genome in runs of homozygosity as a predictor for body mass index, triglycerides, glucose and height. This study provides insights into the genetic histories of individuals in Mexico and dissects their complex trait architectures, both crucial for making precision and preventive medicine initiatives accessible worldwide.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract Upstream open reading frames (uORFs) are important tissue-specific cis -regulators of protein translation. Although isolated case reports have shown that variants that create or disrupt uORFs can cause disease, genetic sequencing approaches typically focus on protein-coding regions and ignore these variants. Here, we describe a systematic genome-wide study of variants that create and disrupt human uORFs, and explore their role in human disease using 15,708 whole genome sequences collected by the Genome Aggregation Database (gnomAD) project. We show that 14,897 variants that create new start codons upstream of the canonical coding sequence (CDS), and 2,406 variants disrupting the stop site of existing uORFs, are under strong negative selection. Furthermore, variants creating uORFs that overlap the CDS show signals of selection equivalent to coding loss-of-function variants, and uORF-perturbing variants are under strong selection when arising upstream of known disease genes and genes intolerant to loss-of-function variants. Finally, we identify specific genes where perturbation of uORFs is likely to represent an important disease mechanism, and report a novel uORF frameshift variant upstream of NF2 in families with neurofibromatosis. Our results highlight uORF-perturbing variants as an important and under-recognised functional class that can contribute to penetrant human disease, and demonstrate the power of large-scale population sequencing data to study the deleteriousness of specific classes of non-coding variants.

In Aloe barbadensis Miller (Aloe vera), a xerophytic crassulacean acid metabolism (CAM) plant, the main polysaccharide of the gel present in the leaves is an acetylated glucomannan named acemannan. This polysaccharide is responsible for the plant succulence, helping it to retain water. In this study, we determined by polysaccharide analysis using carbohydrate gel electrophoresis (PACE) analysis that the acemannan is a glucomannan without galactose side branches. We also investigated the expression of the gene responsible for acemannan backbone synthesis, encoding a glucomannan mannosyltransferase (GMMT). It was found by in silico analyses that the GMMT gene belongs to the cellulose synthase A-like type-9 (CSLA9) subfamily. Using RT-qPCR it was found that the expression of GMMT increased in Aloe vera plants subjected to water stress. This expression correlates with an increase of endogenous ABA levels, suggesting that the gene expression could be regulated by ABA. To corroborate this hypothesis, exogenous ABA was applied to non-water-stressed plants, increasing the expression of GMMT significantly 48 h after ABA treatment.