Christian Fuchsberger, Gonçalo Abecasis and colleagues describe a new web-based imputation service that enables rapid imputation of large numbers of samples and allows convenient access to large reference panels of sequenced individuals. Their state space reduction provides a computationally efficient solution for genotype imputation with no loss in imputation accuracy. Genotype imputation is a key component of genetic association studies, where it increases power, facilitates meta-analysis, and aids interpretation of signals. Genotype imputation is computationally demanding and, with current tools, typically requires access to a high-performance computing cluster and to a reference panel of sequenced genomes. Here we describe improvements to imputation machinery that reduce computational requirements by more than an order of magnitude with no loss of accuracy in comparison to standard imputation tools. We also describe a new web-based service for imputation that facilitates access to new reference panels and greatly improves user experience and productivity.

Jonathan Marchini, Gonçalo Abecasis, Richard Durbin and colleagues describe the construction of a reference panel of human haplotypes from whole-genome sequencing data. They are able to use this to accurately impute genotypes at low minor allele frequency and present remote server resources for use by the community. We describe a reference panel of 64,976 human haplotypes at 39,235,157 SNPs constructed using whole-genome sequence data from 20 studies of predominantly European ancestry. Using this resource leads to accurate genotype imputation at minor allele frequencies as low as 0.1% and a large increase in the number of SNPs tested in association studies, and it can help to discover and refine causal loci. We describe remote server resources that allow researchers to carry out imputation and phasing consistently and efficiently.

A hierarchical biometric model is presented of the origins of comorbidity among substance dependence, antisocial behavior, and a disinhibited personality style. The model posits a spectrum of personality and psychopathology, united by an externalizing factor linked to each phenotype within the spectrum, as well as specific factors that account for distinctions among phenotypes within the spectrum. This model fit self-report and mother-report data from 1,048 male and female 17-year-old twins. The variance of the externalizing factor was mostly genetic, but both genetic and environmental factors accounted for distinctions among phenotypes within the spectrum. These results reconcile evidence for general and specific causal factors within the externalizing spectrum and offer the externalizing factor as a novel target for future research.

A genome-wide association study in 293,723 individuals identifies 74 genetic variants associated with educational attainment, which, although only explaining a small proportion of the variation in educational attainment, highlights candidate genes and pathways for further study. The level of educational attainment as measured by years of schooling completed, while strongly influenced by social and environmental factors, has also been shown to have a smaller genetic contribution. Philipp Koellinger, Peter Visscher and colleagues from the Social Science Genetic Association Consortium (SSGAC) now report a genome-wide association study in 293,723 individuals identifying 74 genetic variants associated with level of educational attainment. Although the genetic associations explain only a small proportion of the variation in educational attainment, they highlight candidate genes and pathways for further study. Educational attainment is strongly influenced by social and other environmental factors, but genetic factors are estimated to account for at least 20% of the variation across individuals1. Here we report the results of a genome-wide association study (GWAS) for educational attainment that extends our earlier discovery sample1,2 of 101,069 individuals to 293,723 individuals, and a replication study in an independent sample of 111,349 individuals from the UK Biobank. We identify 74 genome-wide significant loci associated with the number of years of schooling completed. Single-nucleotide polymorphisms associated with educational attainment are disproportionately found in genomic regions regulating gene expression in the fetal brain. Candidate genes are preferentially expressed in neural tissue, especially during the prenatal period, and enriched for biological pathways involved in neural development. Our findings demonstrate that, even for a behavioural phenotype that is mostly environmentally determined, a well-powered GWAS identifies replicable associated genetic variants that suggest biologically relevant pathways. Because educational attainment is measured in large numbers of individuals, it will continue to be useful as a proxy phenotype in efforts to characterize the genetic influences of related phenotypes, including cognition and neuropsychiatric diseases.

One variant of substance-use disorder is characterized by behavioral disinhibition. In this report, we martial evidence for a model for the development of this variant. We hypothesize that genetic liability for this variant is reflected in a spectrum of risk indicators linked to the inability or unwillingness to inhibit behavioral impulses. Included in this spectrum are personality traits suggesting low constraint, and externalizing psychopathology, including conduct, oppositional defiant, and attention-deficit disorder in children and antisocial personality disorder and behavior in adults. We further hypothesize that these individual differences in behavioral disinhibition are manifestations of underlying central nervous system processes associated with various psychophysiological anomalies, some of which may index genetic risk for substance abuse. Support for the model is derived from the analysis of findings from the Minnesota Twin Family Study, an epidemiological investigation of approximately 2,700 adolescent twins and their parents.

ABSTRACT Aims To examine the prospective relationships between childhood externalizing and internalizing disorders and substance use in early adolescence. Design Longitudinal, community‐based study of twins (aged 11 at intake; aged 14 at follow‐up). Setting and participants The sample was composed of twins participating in the Minnesota Twin Family Study, an epidemiological sample of twins and their families representative of the state population of Minnesota. A total of 699 twin girls and 665 twin boys participated at both time‐points. Measurements Twins participated in in‐person, life‐time diagnostic assessments of the following childhood DSM III‐R externalizing and internalizing disorders at age 11: conduct disorder, oppositional defiant disorder, attention deficit hyperactivity disorder, major depressive disorder and in addition, for girls only, overanxious disorder and separation anxiety disorder. At ages 11 and 14, substance use and abuse were assessed. Findings Externalizing psychopathology predicted having tried alcohol, nicotine and cannabis by age 14 as well as regular and advanced experience with these substances. Internalizing disorders showed weak effects, with only major depression at age 11 showing a significant relationship with substance use at age 14. Conclusion The results suggest that externalizing psychopathology is a robust prospective predictor of a variety of early onset substance use behaviors and is systematically related to degree of substance use involvement. The results also suggest that depression may predict initiation of licit substance use in early adolescence.

Antisocial behavior and substance dependence disorders exact a heavy financial and human cost on society. A better understanding of the mechanisms of familial transmission for these "externalizing" disorders is necessary to better understand their etiology and to help develop intervention strategies.To determine the extent to which the family transmission of externalizing disorders is due to a general vs a disorder-specific vulnerability and, owing to the genetically informative nature of our data, to estimate the heritable vs environmental nature of these transmission effects.We used structural equation modeling to simultaneously estimate the general and specific transmission effects of 4 externalizing disorders: conduct disorder, adult antisocial behavior, alcohol dependence, and drug dependence.Participants were recruited from the community and were interviewed in a university laboratory.The sample consisted of 542 families participating in the Minnesota Twin Family Study. All families included 17-year-old twins and their biological mother and father.Symptom counts of conduct disorder, the adult criteria for antisocial personality disorder, alcohol dependence, and drug dependence.Transmission of a general vulnerability to all the externalizing disorders accounted for most familial resemblance. This general vulnerability was highly heritable (h2 = 0.80). Disorder-specific vulnerabilities were also detected for conduct disorder, alcohol dependence, and drug dependence.The mechanism underlying the familial transmission of externalizing disorders is primarily a highly heritable general vulnerability. This general vulnerability or common risk factor should be the focus of research regarding the etiology and treatment of externalizing disorders.

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), an early manifestation of externalizing behavior, may identify children at high risk for later substance abuse. However, the ADHD-substance abuse relationship often disappears when co-occurring conduct disorder (CD) is considered.To determine whether there is a prospective relationship between ADHD and the initiation of substance use and disorders, and whether this relationship depends on the ADHD subtype (hyperactive/impulsive or inattentive), CD, or sex.Dimensional and categorical measures of ADHD and CD were examined via logistic regression analyses in relation to subsequent initiation of tobacco, alcohol, and illicit drug use by 14 years of age and onset of substance use disorders by 18 years of age in a population-based sample of 11-year-old twins (760 female and 752 male twins) from the Minnesota Twin Family Study.Structured interviews were administered to adolescents and their mothers regarding substance use and to generate diagnoses.For boys and girls, hyperactivity/impulsivity predicted initiation of all types of substance use, nicotine dependence, and cannabis abuse/dependence (for all, P < .05), even when controlling for CD at 2 time points. By contrast, relationships between inattention and substance outcomes disappeared when hyperactivity/impulsivity and CD were controlled for, with the possible exception of nicotine dependence. A categorical diagnosis of ADHD significantly predicted tobacco and illicit drug use only (adjusted odds ratios, 2.01 and 2.82, respectively). A diagnosis of CD between 11 and 14 years of age was a powerful predictor of substance disorders by 18 years of age (all odds ratios, > 4.27).Hyperactivity/impulsivity predicts later substance problems, even after growth in later-emerging CD is considered, whereas inattention alone poses less risk. Even a single symptom of ADHD or CD is associated with increased risk. Failure in previous research to consistently observe relationships between ADHD and substance use and abuse outcomes could be due to reliance on less-sensitive categorical diagnoses.