Vitamin D deficiency has been described as being pandemic, but serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] distribution data for the European Union are of very variable quality. The NIH-led international Vitamin D Standardization Program (VDSP) has developed protocols for standardizing existing 25(OH)D values from national health/nutrition surveys.

BackgroundLow-risk limits recommended for alcohol consumption vary substantially across different national guidelines. To define thresholds associated with lowest risk for all-cause mortality and cardiovascular disease, we studied individual-participant data from 599 912 current drinkers without previous cardiovascular disease.MethodsWe did a combined analysis of individual-participant data from three large-scale data sources in 19 high-income countries (the Emerging Risk Factors Collaboration, EPIC-CVD, and the UK Biobank). We characterised dose–response associations and calculated hazard ratios (HRs) per 100 g per week of alcohol (12·5 units per week) across 83 prospective studies, adjusting at least for study or centre, age, sex, smoking, and diabetes. To be eligible for the analysis, participants had to have information recorded about their alcohol consumption amount and status (ie, non-drinker vs current drinker), plus age, sex, history of diabetes and smoking status, at least 1 year of follow-up after baseline, and no baseline history of cardiovascular disease. The main analyses focused on current drinkers, whose baseline alcohol consumption was categorised into eight predefined groups according to the amount in grams consumed per week. We assessed alcohol consumption in relation to all-cause mortality, total cardiovascular disease, and several cardiovascular disease subtypes. We corrected HRs for estimated long-term variability in alcohol consumption using 152 640 serial alcohol assessments obtained some years apart (median interval 5·6 years [5th–95th percentile 1·04–13·5]) from 71 011 participants from 37 studies.FindingsIn the 599 912 current drinkers included in the analysis, we recorded 40 310 deaths and 39 018 incident cardiovascular disease events during 5·4 million person-years of follow-up. For all-cause mortality, we recorded a positive and curvilinear association with the level of alcohol consumption, with the minimum mortality risk around or below 100 g per week. Alcohol consumption was roughly linearly associated with a higher risk of stroke (HR per 100 g per week higher consumption 1·14, 95% CI, 1·10–1·17), coronary disease excluding myocardial infarction (1·06, 1·00–1·11), heart failure (1·09, 1·03–1·15), fatal hypertensive disease (1·24, 1·15–1·33); and fatal aortic aneurysm (1·15, 1·03–1·28). By contrast, increased alcohol consumption was log-linearly associated with a lower risk of myocardial infarction (HR 0·94, 0·91–0·97). In comparison to those who reported drinking >0–≤100 g per week, those who reported drinking >100–≤200 g per week, >200–≤350 g per week, or >350 g per week had lower life expectancy at age 40 years of approximately 6 months, 1–2 years, or 4–5 years, respectively.InterpretationIn current drinkers of alcohol in high-income countries, the threshold for lowest risk of all-cause mortality was about 100 g/week. For cardiovascular disease subtypes other than myocardial infarction, there were no clear risk thresholds below which lower alcohol consumption stopped being associated with lower disease risk. These data support limits for alcohol consumption that are lower than those recommended in most current guidelines.FundingUK Medical Research Council, British Heart Foundation, National Institute for Health Research, European Union Framework 7, and European Research Council.

Abstract Context: Vitamin D deficiency is common among older people and can cause mineralization defects, bone loss, and muscle weakness. Objective: The aim of this study was to investigate the association of serum 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) concentration with current physical performance and its decline over 3 yr among elderly. Design: The study consisted of a cross-sectional and longitudinal design (3-yr follow-up) within the Longitudinal Aging Study Amsterdam. Setting: An age- and sex-stratified random sample of the Dutch older population was used. Other Participants: Subjects included 1234 men and women (aged 65 yr and older) for cross-sectional analysis and 979 (79%) persons for longitudinal analysis. Main Outcome Measure(s): Physical performance (sum score of the walking test, chair stands, and tandem stand) and decline in physical performance were measured. Results: Serum 25-OHD was associated with physical performance after adjustment for age, gender, chronic diseases, degree of urbanization, body mass index, and alcohol consumption. Compared with individuals with serum 25-OHD levels above 30 ng/ml, physical performance was poorer in participants with serum 25-OHD less than 10 ng/ml [regression coefficient (B) = −1.69; 95% confidence interval (CI) = −2.28; −1.10], and with serum 25-OHD of 10–20 ng/ml (B = −0.46; 95% CI = −0.90; −0.03). After adjustment for confounding variables, participants with 25-OHD less than 10 ng/ml and 25-OHD between 10 and 20 ng/ml had significantly higher odds ratios (OR) for 3-yr decline in physical performance (OR = 2.21; 95% CI = 1.00–4.87; and OR = 2.01; 95% CI = 1.06–3.81), compared with participants with 25-OHD of at least 30 ng/ml. The results were consistent for each individual performance test. Conclusions: Serum 25-OHD concentrations below 20 ng/ml are associated with poorer physical performance and a greater decline in physical performance in older men and women. Because almost 50% of the population had serum 25-OHD below 20 ng/ml, public health strategies should be aimed at this group.

The aim was to investigate the associations of sarcopenia as defined by European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) and Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) Sarcopenia Project, and their underlying components, with the incidence of recurrent falling and fractures. In 498 older men and women (mean age = 75.2 [SD = 6.4]) from the Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA), the sarcopenia components lean mass (DXA), handgrip strength (handheld dynamometer), and gait speed were measured. Data on falls (3-year follow-up) and fractures (10-year follow-up) were collected. Cox regression analyses were performed, adjusting for age, sex, and total body fat. Recurrent falling occurred in 130 persons and 60 persons experienced a fracture during follow-up. Participants who were identified as sarcopenic based on the FNIH definitions had a more than 2-fold increased risk to become a recurrent faller. There was no association between sarcopenia based on the EWGSOP definition and incidence of recurrent falling. When the sarcopenia components were examined individually, only a low grip strength was associated with incidence of recurrent falling, independent of a low lean mass or a slow gait speed. Sarcopenia according to both definitions was not associated with incident fractures, which may be caused by low statistical power. Sarcopenia according to the FNIH definitions, but not according to the EWGSOP definition was associated with recurrent falling. When examining the individual components, only a low grip strength was independently associated with recurrent falling. No associations between sarcopenia with incidence of fractures were found.

Abstract Vitamin D is a steroid hormone precursor that is associated with a range of human traits and diseases. Previous GWAS of serum 25-hydroxyvitamin D concentrations have identified four genome-wide significant loci ( GC, NADSYN1/DHCR7, CYP2R1, CYP24A1 ). In this study, we expand the previous SUNLIGHT Consortium GWAS discovery sample size from 16,125 to 79,366 (all European descent). This larger GWAS yields two additional loci harboring genome-wide significant variants ( P = 4.7×10 −9 at rs8018720 in SEC23A , and P = 1.9×10 −14 at rs10745742 in AMDHD1 ). The overall estimate of heritability of 25-hydroxyvitamin D serum concentrations attributable to GWAS common SNPs is 7.5%, with statistically significant loci explaining 38% of this total. Further investigation identifies signal enrichment in immune and hematopoietic tissues, and clustering with autoimmune diseases in cell-type-specific analysis. Larger studies are required to identify additional common SNPs, and to explore the role of rare or structural variants and gene–gene interactions in the heritability of circulating 25-hydroxyvitamin D levels.

Abstract Context: Serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] may influence serum PTH and other parameters of bone health up to a threshold concentration, which may be between 25 and 80 nmol/liter. Objective: The aim of the study was to assess the threshold serum 25(OH)D with regard to PTH, bone turnover markers, and bone mineral density (BMD). Design and Setting: This was part of the Longitudinal Aging Study Amsterdam, an ongoing cohort study. Participants: A total of 1319 subjects (643 men and 676 women) between the ages of 65 and 88 yr participated in the study. Main Outcome Measures: Serum 25(OH)D, PTH, osteocalcin, urinary deoxypyridinoline/creatinine, quantitative ultrasound of the heel, BMD of lumbar spine and hip, total body bone mineral content, and physical performance. The relationship between the variables was explored by analysis of covariance and the locally weighted regression (LOESS) plots. Results: Serum 25(OH)D was below 25 nmol/liter in 11.5%, below 50 nmol/liter in 48.4%, below 75 nmol/liter in 82.4%, and above 75 nmol/liter in 17.6% of the respondents. Mean serum PTH decreased gradually from 5.1 pmol/liter when serum 25(OH)D was below 25 nmol/liter to 3.1 pmol/liter when serum 25(OH)D was above 75 nmol/liter (P < 0.001) without reaching a plateau. All BMD values were higher in the higher serum 25(OH)D groups, although only significantly for total hip (P = 0.01), trochanter (P = 0.001), and total body bone mineral content (P = 0.005). A threshold of about 40 nmol/liter existed for osteocalcin and deoxypyridinoline/creatinine, 50 nmol/liter for BMD, and 60 nmol/liter for physical performance. Conclusions: Low serum 25(OH)D concentrations are common in the elderly. Bone health and physical performance in older persons are likely to improve when serum 25(OH)D is raised above 50–60 nmol/liter.

There is increasing evidence that frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis are part of a disease continuum. Recently, a hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 was identified as a major cause of both sporadic and familial frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. The aim of this study was to investigate clinical and neuropathological characteristics of hexanucleotide repeat expansions in C9orf72 in a large cohort of Dutch patients with frontotemporal dementia. Repeat expansions were successfully determined in a cohort of 353 patients with sporadic or familial frontotemporal dementia with or without amyotrophic lateral sclerosis, and 522 neurologically normal controls. Immunohistochemistry was performed in a series of 10 brains from patients carrying expanded repeats using a panel of antibodies. In addition, the presence of RNA containing GGGGCC repeats in paraffin-embedded sections of post-mortem brain tissue was investigated using fluorescence in situ hybridization with a locked nucleic acid probe targeting the GGGGCC repeat. Hexanucleotide repeat expansions in C9orf72 were found in 37 patients with familial (28.7%) and five with sporadic frontotemporal dementia (2.2%). The mean age at onset was 56.9 ± 8.3 years (range 39–76), and disease duration 7.6 ± 4.6 years (range 1–22). The clinical phenotype of these patients varied between the behavioural variant of frontotemporal dementia (n = 34) and primary progressive aphasia (n = 8), with concomitant amyotrophic lateral sclerosis in seven patients. Predominant temporal atrophy on neuroimaging was present in 13 of 32 patients. Pathological examination of the 10 brains from patients carrying expanded repeats revealed frontotemporal lobar degeneration with neuronal transactive response DNA binding protein-positive inclusions of variable type, size and morphology in all brains. Fluorescence in situ hybridization analysis of brain material from patients with the repeat expansion, a microtubule-associated protein tau or a progranulin mutation, and controls did not show RNA-positive inclusions specific for brains with the GGGGCC repeat expansion. The hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 is an important cause of frontotemporal dementia with and without amyotrophic lateral sclerosis, and is sometimes associated with primary progressive aphasia. Neuropathological hallmarks include neuronal and glial inclusions, and dystrophic neurites containing transactive response DNA binding protein. Future studies are needed to explain the wide variation in clinical presentation.

Context: Public health authorities around the world recommend widely variable supplementation strategies for adults, whereas several professional organizations, including The Endocrine Society, recommend higher supplementation. Methods: We analyzed published randomized controlled clinical trials to define the optimal intake or vitamin D status for bone and extraskeletal health. Conclusions: The extraskeletal effects of vitamin D are plausible as based on preclinical data and observational studies. However, apart from the beneficial effects of 800 IU/d of vitamin D3 for reduction of falls in the elderly, causality remains yet unproven in randomized controlled trials (RCTs). The greatest risk for cancer, infections, cardiovascular and metabolic diseases is associated with 25-hydroxyvitamin D (25OHD) levels below 20 ng/mL. There is ample evidence from RCTs that calcium and bone homeostasis, estimated from serum 1,25-dihydroxyvitamin D and PTH, calcium absorption, or bone mass, can be normalized by 25OHD levels above 20 ng/mL. Moreover, vitamin D supplementation (800 IU/d) in combination with calcium can reduce fracture incidence by about 20%. Such a dose will bring serum levels of 25OHD above 20 ng/mL in nearly all postmenopausal women. Based on calculations of the metabolic clearance of 25OHD, a daily intake of 500–700 IU of vitamin D3 is sufficient to maintain serum 25OHD levels of 20 ng/mL. Therefore, the recommendations for a daily intake of 1500–2000 IU/d or serum 25OHD levels of 30 ng or higher for all adults or elderly subjects, as suggested by The Endocrine Society Task Force, are premature. Fortunately, ongoing RCTs will help to guide us to solve this important public health question.

Abstract High blood cholesterol is typically considered a feature of wealthy western countries 1,2 . However, dietary and behavioural determinants of blood cholesterol are changing rapidly throughout the world 3 and countries are using lipid-lowering medications at varying rates. These changes can have distinct effects on the levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and non-HDL cholesterol, which have different effects on human health 4,5 . However, the trends of HDL and non-HDL cholesterol levels over time have not been previously reported in a global analysis. Here we pooled 1,127 population-based studies that measured blood lipids in 102.6 million individuals aged 18 years and older to estimate trends from 1980 to 2018 in mean total, non-HDL and HDL cholesterol levels for 200 countries. Globally, there was little change in total or non-HDL cholesterol from 1980 to 2018. This was a net effect of increases in low- and middle-income countries, especially in east and southeast Asia, and decreases in high-income western countries, especially those in northwestern Europe, and in central and eastern Europe. As a result, countries with the highest level of non-HDL cholesterol—which is a marker of cardiovascular risk—changed from those in western Europe such as Belgium, Finland, Greenland, Iceland, Norway, Sweden, Switzerland and Malta in 1980 to those in Asia and the Pacific, such as Tokelau, Malaysia, The Philippines and Thailand. In 2017, high non-HDL cholesterol was responsible for an estimated 3.9 million (95% credible interval 3.7 million–4.2 million) worldwide deaths, half of which occurred in east, southeast and south Asia. The global repositioning of lipid-related risk, with non-optimal cholesterol shifting from a distinct feature of high-income countries in northwestern Europe, north America and Australasia to one that affects countries in east and southeast Asia and Oceania should motivate the use of population-based policies and personal interventions to improve nutrition and enhance access to treatment throughout the world.

Vitamin D insufficiency is common, correctable, and influenced by genetic factors, and it has been associated with risk of several diseases. We sought to identify low-frequency genetic variants that strongly increase the risk of vitamin D insufficiency and tested their effect on risk of multiple sclerosis, a disease influenced by low vitamin D concentrations. We used whole-genome sequencing data from 2,619 individuals through the UK10K program and deep-imputation data from 39,655 individuals genotyped genome-wide. Meta-analysis of the summary statistics from 19 cohorts identified in CYP2R1 the low-frequency (minor allele frequency=2.5%) synonymous coding variant g.14900931G>A (p.Asp120Asp) (rs117913124[A]), which conferred a large effect on 25-hydroxyvitamin D (25OHD) levels (−0.43 SD of standardized natural log-transformed 25OHD per A allele; p value=1.5 × 10⁻⁸⁸). The effect on 25OHD was four times larger and independent of the effect of a previously described common variant near CYP2R1. By analyzing 8,711 individuals, we showed that heterozygote carriers of this low-frequency variant have an increased risk of vitamin D insufficiency (odds ratio [OR] = 2.2, 95% confidence interval [CI] = 1.78–2.78, p=1.26 × 10⁻¹²). Individuals carrying one copy of this variant also had increased odds of multiple sclerosis (OR = 1.4, 95% CI=1.19–1.64, p=2.63 × 10⁻⁵) in a sample of 5,927 case and 5,599 control subjects. In conclusion, we describe a low-frequency CYP2R1 coding variant that exerts the largest effect upon 25OHD levels identified to date in the general European population and implicates vitamin D in the etiology of multiple sclerosis.