Abstract Brain-machine interfaces (BMI) are powerful devices for restoring function to people living with paralysis. Leveraging significant advances in neurorecording technology, computational power, and understanding of the underlying neural signals, BMI have enabled severely paralyzed patients to control external devices, such as computers and robotic limbs. However, high-performance BMI currently require highly invasive recording techniques, and are thus only available to niche populations. Here, we show that a minimally invasive neuroimaging approach based on functional ultrasound (fUS) imaging can be used to detect and decode movement intention signals usable for BMI. We trained non-human primates to perform memory-guided movements while using epidural fUS imaging to record changes in cerebral blood volume from the posterior parietal cortex – a brain area important for spatial perception, multisensory integration, and movement planning. Using hemodynamic signals acquired during movement planning, we classified left-cued vs. right-cued movements, establishing the feasibility of ultrasonic BMI. These results demonstrate the ability of fUS-based neural interfaces to take advantage of the excellent spatiotemporal resolution, sensitivity, and field of view of ultrasound without breaching the dura or physically penetrating brain tissue.

Abstract After neurological injury, people develop abnormal patterns of neural activity that limit motor recovery. Traditional rehabilitation, which concentrates on practicing impaired skills, is seldom fully effective. New targeted neuroplasticity (TNP) protocols interact with the CNS to induce beneficial plasticity in key sites and thereby enable wider beneficial plasticity. They can complement traditional therapy and enhance recovery. However, their development and validation is difficult because many different TNP protocols are conceivable, and evaluating even one of them is lengthy, laborious, and expensive. Computational models can address this problem by triaging numerous candidate protocols rapidly and effectively. Animal and human empirical testing can then concentrate on the most promising ones. Here we simulate a neural network of corticospinal neurons that control motoneurons eliciting unilateral finger extension. We use this network to (1) study the mechanisms and patterns of cortical reorganization after a stroke, and (2) identify and parameterize a TNP protocol that improves recovery of extension force. After a simulated stroke, standard training produced abnormal bilateral cortical activation and suboptimal force recovery. To enhance recovery, we interdigitated standard trials with trials in which the teaching signal came from a targeted population of sub-optimized neurons. Targeting neurons in secondary motor areas on 5-20% of the total trials restored lateralized cortical activation and improved recovery of extension force. The results illuminate mechanisms underlying suboptimal cortical activity post-stroke; they enable identification and parameterization of the most promising TNP protocols. By providing initial guidance, computational models could facilitate and accelerate realization of new therapies that improve motor recovery.

Visualization of human brain activity is crucial for understanding normal and aberrant brain function. Currently available neural activity recording methods are highly invasive, have low sensitivity, and cannot be conducted outside of an operating room. Functional ultrasound imaging (fUSI) is an emerging technique that offers sensitive, large-scale, high-resolution neural imaging; however, fUSI cannot be performed through the adult human skull. Here, we used a polymeric skull replacement material to create an acoustic window compatible with fUSI to monitor adult human brain activity in a single individual. Using an in vitro cerebrovascular phantom to mimic brain vasculature and an in vivo rodent cranial defect model, first, we evaluated the fUSI signal intensity and signal-to-noise ratio through polymethyl methacrylate (PMMA) cranial implants of different thicknesses or a titanium mesh implant. We found that rat brain neural activity could be recorded with high sensitivity through a PMMA implant using a dedicated fUSI pulse sequence. We then designed a custom ultrasound-transparent cranial window implant for an adult patient undergoing reconstructive skull surgery after traumatic brain injury. We showed that fUSI could record brain activity in an awake human outside of the operating room. In a video game “connect the dots” task, we demonstrated mapping and decoding of task-modulated cortical activity in this individual. In a guitar-strumming task, we mapped additional task-specific cortical responses. Our proof-of-principle study shows that fUSI can be used as a high-resolution (200 μm) functional imaging modality for measuring adult human brain activity through an acoustically transparent cranial window.

ABSTRACT Brain-machine interfaces (BMIs) can be transformative for people living with chronic paralysis. BMIs translate brain signals into computer commands, bypassing neurological impairments and enabling people with neurological injury or disease to control computers, robots, and more with nothing but thought. State-of-the-art BMIs have already made this future a reality in limited clinical trials. However, high performance BMIs currently require highly invasive electrodes in the brain. Device degradation limits longevity to about 5 years. Their field of view is small, restricting the number, and type, of applications possible. The next generation of BMI technology should include being longer lasting, less invasive, and scalable to sense activity from large regions of the brain. Functional ultrasound neuroimaging is a recently developed technique that meets these criteria. In this present study, we demonstrate the first online, closed-loop ultrasonic brain-machine interface. We used 2 Hz real-time functional ultrasound to measure the neurovascular activity of the posterior parietal cortex in two nonhuman primates (NHPs) as they performed memory-guided movements. We streamed neural signals into a classifier to predict the intended movement direction. These predictions controlled a behavioral task in real-time while the NHP did not produce overt movements. Both NHPs quickly succeeded in controlling up to eight independent directions using the BMI. Furthermore, we present a simple method to “pretrain” the BMI using data from previous sessions. This enables the BMI to work immediately from the start of a session without acquiring extensive additional training data. This work establishes, for the first time, the feasibility of an ultrasonic BMI and prepares for future work on a next generation of minimally invasive BMIs that can restore function to patients with neurological, physical, or even psychiatric impairments.

Abstract Finger dexterity is a fundamental movement skill of humans and the ability to individuate fingers imparts high motor flexibility. Disruption of dexterity due to brain injury reduces quality of life. Thus, understanding the neurological mechanisms responsible for recovery is critical to effective neurorehabilitation. Two neuronal pathways have been proposed to play crucial roles in finger individuation: the corticospinal tract, originating from primary motor cortex and premotor areas, and the subcortical reticulospinal tract, originating from the reticular formation in the brainstem. Finger individuation in patients with lesions to these pathways may recover. However, it remains an open question how the cortical-reticular network reorganizes and contributes to this recovery following a stroke. We hypothesized that interactive connections between cortical and subcortical neurons reflect dynamics appropriate for generating outgoing commands for finger movement. To test this hypothesis, we developed an Artificial Neural Network (ANN) representing a premotor planning input layer, a cortical layer including excitatory and inhibitory neurons and, a reticular layer that control motoneurons eliciting unilateral flexion of two fingers. The ANN was trained to reproduce “normal” activity of finger individuation and strength. Analysis of the trained ANN revealed that the natural dynamical solution was a near-linear relationship between the force of the instructed and uninstructed finger, resembling individuation patterns in humans. A simulated stroke lesion was then applied to the ANN and the resulting finger dexterity was assessed at multiple stages post stroke. Analysis revealed: (1) increased unintended force produced by uninstructed fingers (i.e., enslaving) and (2) weakening of the force in the instructed finger immediately after stroke, (3) improved finger control during recovery that typically occurs early after stroke, and (4) association of this behavior with increased neural plasticity of the residual neurons, as reflected by strengthening of connectivity weights between premotor and focal cortical excitatory and inhibitory neurons, but reduction in connectivity in shared cortical neurons. Interestingly, the network solution predicted that the reticulospinal pathway also contributed to the improved behavior. Lastly, the ANN also predicts the effect of cortical lesion size on finger individuation. Our model provides a framework by which to understand a number of experimental findings. The model solution suggests that a key mechanism of finger individuation is establishment of an interactive relationship between cortical and subcortical regions, appropriate to produce desired finger movement.

Classical systems neuroscience positions primary sensory areas as early feed-forward processing stations for refining incoming sensory information. This view may oversimplify their role given extensive bi-directional connectivity with multimodal cortical and subcortical regions. Here we show that single units in human primary somatosensory cortex encode imagined reaches centered on imagined limb positions in a cognitive motor task. This result suggests a broader role of primary somatosensory cortex in cortical function than previously demonstrated.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Abstract The lateral intraparietal cortex (LIP) located within the posterior parietal cortex (PPC) is an important area for the transformation of spatial information into accurate saccadic eye movements. Despite extensive research, we do not fully understand the functional anatomy of intended movement directions within LIP. This is in part due to technical challenges. Electrophysiology recordings can only record from small regions of the PPC, while fMRI and other whole-brain techniques lack sufficient spatiotemporal resolution. Here, we use functional ultrasound imaging (fUSI), an emerging technique with high sensitivity, large spatial coverage, and good spatial resolution, to determine how movement direction is encoded across PPC. We used fUSI to record local changes in cerebral blood volume in PPC as two monkeys performed memory-guided saccades to targets throughout their visual field. We then analyzed the distribution of preferred directional response fields within each coronal plane of PPC. Many subregions within LIP demonstrated strong directional tuning that was consistent across several months to years. These mesoscopic maps revealed a highly heterogenous organization within LIP with many small patches of neighboring cortex encoding different directions. LIP had a rough topography where anterior LIP represented more contralateral upward movements and posterior LIP represented more contralateral downward movements. These results address two fundamental gaps in our understanding of LIP’s functional organization: the neighborhood organization of patches and the broader organization across LIP. These findings were achieved by tracking the same LIP populations across many months to years and developing mesoscopic maps of direction specificity previously unattainable with fMRI or electrophysiology methods.

Abstract Recording human brain activity is crucial for understanding normal and aberrant brain function. However, available recording methods are either highly invasive or have relatively low sensitivity. Functional ultrasound imaging (fUSI) is an emerging technique that offers sensitive, large-scale, high-resolution neural imaging. However, fUSI cannot be performed through adult human skull. Here, we use a polymeric skull replacement material to create an acoustic window allowing ultrasound to monitor brain activity in fully intact adult humans. We design the window through experiments in phantoms and rodents, then implement it in a participant undergoing reconstructive skull surgery. Subsequently, we demonstrate fully non-invasive mapping and decoding of cortical responses to finger movement, marking the first instance of high-resolution (200 μm) and large-scale (50 mmx38 mm) brain imaging through a permanent acoustic window.