Background Alzheimer's disease is a common debilitating dementia with known heritability, for which 20 late onset susceptibility loci have been identified, but more remain to be discovered. This study sought to identify new susceptibility genes, using an alternative gene-wide analytical approach which tests for patterns of association within genes, in the powerful genome-wide association dataset of the International Genomics of Alzheimer's Project Consortium, comprising over 7 m genotypes from 25,580 Alzheimer's cases and 48,466 controls. Principal Findings In addition to earlier reported genes, we detected genome-wide significant loci on chromosomes 8 (TP53INP1, p = 1.4×10−6) and 14 (IGHV1-67 p = 7.9×10−8) which indexed novel susceptibility loci. Significance The additional genes identified in this study, have an array of functions previously implicated in Alzheimer's disease, including aspects of energy metabolism, protein degradation and the immune system and add further weight to these pathways as potential therapeutic targets in Alzheimer's disease.

Objective Mixed neuropathologies are the most common cause of dementia at the population level, but how different neuropathologies contribute to cognitive decline at the individual level remains unknown. We quantified the contribution of 9 neuropathologies to cognitive loss at an individual level. Methods Participants (n = 1,079) came from 2 longitudinal clinical–pathologic studies of aging. All completed 2 + cognitive evaluations (maximum = 22), died, and underwent neuropathologic examinations to identify Alzheimer disease (AD), other neurodegenerative diseases, and vascular pathologies. Linear mixed models examined associations of neuropathologies with cognitive decline and estimated the proportion of cognitive loss accounted for by each neuropathology at a person‐specific level. Results Neuropathology was ubiquitous, with 94% of participants having 1+, 78% having 2+, 58% having 3+, and 35% having 4+. AD was most frequent (65%) but rarely occurred in isolation (9%). Remarkably, >230 different neuropathologic combinations were observed, each of which occurred in <6% of the cohort. The relative contributions of specific neuropathologies to cognitive loss varied widely across individuals. Although AD accounted for an average of about 50% of the observed cognitive loss, the proportion accounted for at the individual level ranged widely from 22% to 100%. Lewy bodies and hippocampal sclerosis also had potent effects, but again their impacts varied at the person‐specific level. Interpretation There is much greater heterogeneity in the comorbidity and cognitive impact of age‐related neuropathologies than currently appreciated, suggesting an urgent need for novel therapeutic approaches that embrace the complexity of disease to combat cognitive decline in old age. Ann Neurol 2018;83:74–83

Objective:

 We tested the hypothesis that cerebral amyloid angiopathy (CAA) is related to Alzheimer disease (AD) dementia and decline in multiple cognitive systems in old age, independent of AD plaque and tangle pathology and other common age-related neuropathologies. 

Methods:

 Participants (n = 1,113) came from 2 longitudinal clinical-pathologic studies of aging, the Rush Memory and Aging Project and the Religious Orders Study. All underwent annual clinical evaluations including detailed cognitive testing for a mean of 7.1 years before death. Clinical diagnoses of AD were established after reviewing all clinical data, blinded to neuropathologic information. Neuropathologic examinations provided measures of CAA, AD pathology, macroscopic infarcts, microinfarcts, and neocortical Lewy bodies. The association of CAA with AD dementia was examined using logistic regression models, and its association with cognitive decline was examined using linear mixed models. 

Results:

 CAA was common, present in 78.9% of participants, and moderately related to AD pathology (ρ = 0.401, p < 0.0001). In analyses adjusted for plaques, tangles, and other common age-related neuropathologies, CAA was associated with an increased odds of AD dementia (odds ratio = 1.237, 95% confidence interval 1.082–1.414) and an increased rate of decline in global cognition, perceptual speed, episodic memory, and semantic memory. The associations of CAA with cognitive outcomes were not driven by the presence of capillary involvement. 

Conclusions:

 CAA is an important determinant of AD dementia and decline in multiple cognitive systems in old age.

Objective The pathologic indices of Alzheimer disease, cerebrovascular disease, and Lewy body disease accumulate in the brains of older persons with and without dementia, but the extent to which they account for late life cognitive decline remains unknown. We tested the hypothesis that these pathologic indices account for the majority of late life cognitive decline. Methods A total of 856 deceased participants from 2 longitudinal clinical–pathologic studies, Rush Memory and Aging Project and Religious Orders Study, completed a mean of 7.5 annual evaluations, including 17 cognitive tests. Neuropathologic examinations provided quantitative measures of global Alzheimer pathology, amyloid load, tangle density, macroscopic infarcts, microinfarcts, and neocortical Lewy bodies. Random coefficient models were used to examine the linear relation of pathologic indices with global cognitive decline. In subsequent analyses, random change point models were used to examine the relation of the pathologic indices with the onset of terminal decline and rates of preterminal and terminal decline (ie, nonlinear decline). Results Cognition declined a mean of about 0.11U per year (estimate = −0.109, standard error [SE] = 0.004, p < 0.001), with significant individual differences in rates of decline; the variance estimate for the individual slopes was 0.013 (SE = 0.112, p < 0.001). In separate analyses, global Alzheimer pathology, amyloid, tangles, macroscopic infarcts, and neocortical Lewy bodies were associated with faster rates of decline and explained 22%, 6%, 34%, 2%, and 8% of the variation in decline, respectively. When analyzed simultaneously, the pathologic indices accounted for a total of 41% of the variation in decline, and the majority remained unexplained. Furthermore, in random change point models examining the influence of the pathologic indices on the onset of terminal decline and the preterminal and terminal components of the cognitive trajectory, the common pathologic indices accounted for less than a third of the variation in the onset of terminal decline and rates of preterminal and terminal decline. Interpretation The pathologic indices of the common causes of dementia are important determinants of cognitive decline in old age and account for a large proportion of the variation in late life cognitive decline. Surprisingly, however, much of the variation in cognitive decline remains unexplained, suggesting that other important determinants of cognitive decline remain to be identified. Identification of the mechanisms that contribute to the large unexplained proportion of cognitive decline is urgently needed to prevent late life cognitive decline. Ann Neurol 2013;74:478–489

IMPORTANCERecent large-scale genome-wide association studies have discovered several genetic variants associated with Alzheimer disease (AD); however, the extent to which DNA methylation in these AD loci contributes to the disease susceptibility remains unknown.OBJECTIVE To examine the association of brain DNA methylation in 28 reported AD loci with AD pathologies. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTSOngoing community-based clinical pathological cohort studies of aging and dementia (the Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project) among 740 autopsied participants 66.0 to 108.3 years old.EXPOSURES DNA methylation levels at individual CpG sites generated from dorsolateral prefrontal cortex tissue using a bead assay. MAIN OUTCOMES AND MEASURES Pathological diagnosis of AD by National Institute onAging-Reagan criteria following a standard postmortem examination. RESULTSOverall, 447 participants (60.4%) met the criteria for pathological diagnosis of AD.Brain DNA methylation in SORL1, ABCA7, HLA-DRB5, SLC24A4, and BIN1 was associated with pathological AD.The association was robustly retained after replacing the binary trait of pathological AD with 2 quantitative and molecular specific hallmarks of AD, namely, Aβ load and paired helical filament tau tangle density.Furthermore, RNA expression of transcripts of SORL1 and ABCA7 was associated with paired helical filament tau tangle density, and the expression of BIN1 was associated with Aβ load.CONCLUSIONS AND RELEVANCE Brain DNA methylation in multiple AD loci is associated with AD pathologies.The results provide further evidence that disruption of DNA methylation is involved in the pathological process of AD.

Objective To investigate the association of hippocampal sclerosis (HS) with TAR‐DNA binding protein of 43kDa (TDP‐43) and other common age‐related pathologies, dementia, probable Alzheimer disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), and cognitive domains in community‐dwelling older subjects. Methods Diagnoses of dementia, probable AD, and MCI in 636 autopsied subjects from the Religious Order Study and the Rush Memory and Aging Project were based on clinical evaluation and cognitive performance tests. HS was defined as severe neuronal loss and gliosis in the hippocampal CA1 and/or subiculum. The severity and distribution of TDP‐43 were assessed, and other age‐related pathologies were also documented. Results HS was more common in those aged >90 years (18.0%) compared to younger subjects (9.2%). HS cases commonly coexisted with TDP‐43 pathology (86%), which was more severe ( p < 0.001) in HS cases. Although HS also commonly coexisted with AD and Lewy body pathology; only TDP‐43 pathology increased the odds of HS (odds ratio [OR] = 2.63, 95% confidence interval [CI] = 2.07–3.34). In logistic regression models accounting for age, TDP‐43, and other common age‐related pathologies, HS cases had higher odds of dementia (OR = 3.71, 95% CI = 1.93–7.16), MCI, and probable AD (OR = 3.75, 95% CI = 2.01–7.02). In linear regression models, including an interaction term for HS and TDP‐43 pathology, HS with coexisting TDP‐43 was associated with lower function in multiple cognitive domains, whereas HS without TDP‐43 did not have statistically significant associations. TDP‐43 without HS was separately related to lower episodic memory. Interpretation The combined roles of HS and TDP‐43 pathology are significant factors underlying global cognitive impairment and probable AD in older subjects. Ann Neurol 2015;77:942–952

Objective:

 To test the hypothesis that higher neuronal density in brainstem aminergic nuclei contributes to neural reserve. 

Methods:

 Participants are 165 individuals from the Rush Memory and Aging Project, a longitudinal clinical–pathologic cohort study. They completed a mean of 5.8 years of annual evaluations that included a battery of 19 cognitive tests from which a previously established composite measure of global cognition was derived. Upon death, they had a brain autopsy and uniform neuropathologic examination that provided estimates of the density of aminergic neurons in the locus ceruleus, dorsal raphe nucleus, substantia nigra, and ventral tegmental area plus summary measures of neuronal neurofibrillary tangles and Lewy bodies from these nuclei and medial temporal lobe and neocortex. 

Results:

 Neuronal densities in each nucleus were approximately normally distributed. In separate analyses, higher neuronal density in each nucleus except the ventral tegmental area was associated with slower rate of cognitive decline, but when modeled together only locus ceruleus neuronal density was related to cognitive decline (estimate = 0.003, SE = 0.001, p < 0.001). Higher densities of tangles and Lewy bodies in these brainstem nuclei were associated with faster cognitive decline even after controlling for pathologic burden elsewhere in the brain. Locus ceruleus neuronal density, brainstem tangles, and brainstem Lewy bodies had independent associations with rate of cognitive decline. In addition, at higher levels of locus ceruleus neuronal density, the association of Lewy bodies with cognitive decline was diminished. 

Conclusion:

 Density of noradrenergic neurons in the locus ceruleus may be a structural component of neural reserve.

Abstract Mitochondrial DNA copy number (mtDNA-CN) measured from blood specimens is a minimally invasive marker of mitochondrial function that exhibits both inter-individual and intercellular variation. To identify genes involved in regulating mitochondrial function, we performed a genome-wide association study (GWAS) in 465,809 White individuals from the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the UK Biobank (UKB). We identified 133 SNPs with statistically significant, independent effects associated with mtDNA-CN across 100 loci. A combination of fine-mapping, variant annotation, and co-localization analyses were used to prioritize genes within each of the 133 independent sites. Putative causal genes were enriched for known mitochondrial DNA depletion syndromes ( p = 3.09 x 10 −15 ) and the gene ontology (GO) terms for mtDNA metabolism ( p = 1.43 x 10 −8 ) and mtDNA replication ( p = 1.2 x 10 −7 ). A clustering approach leveraged pleiotropy between mtDNA-CN associated SNPs and 41 mtDNA-CN associated phenotypes to identify functional domains, revealing three distinct groups, including platelet activation, megakaryocyte proliferation, and mtDNA metabolism. Finally, using mitochondrial SNPs, we establish causal relationships between mitochondrial function and a variety of blood cell related traits, kidney function, liver function and overall ( p = 0.044) and non-cancer mortality ( p = 6.56 x 10 −4 ).

Abstract INTRODUCTION Not all APOE ε4 carriers who survive to advanced age develop Alzheimer’s disease (AD); factors attenuating the risk of ε4 on AD may exist. METHODS Guided by the top ε4-attenuating signals from methylome-wide association analyses (N=572, ε4+ and ε4-) of neurofibrillary tangles and neuritic plaques, we conducted a meta-analysis for pathological AD within the ε4+ subgroups (N=235) across four independent collections of brains. Cortical RNA-seq and microglial morphology measurements were used in functional analyses. RESULTS Three out of the four significant CpG dinucleotides were captured by one principle component (PC1), which interacts with ε4 on AD, and is associated with expression of innate immune genes and activated microglia. In ε4 carriers, reduction in each unit of PC1 attenuated the odds of AD by 58% (OR=2.39, 95%CI=[1.64,3.46], P =7.08×10 −6 ). DISCUSSION An epigenomic factor associated with a reduced proportion of activated microglia appears to attenuate the risk of ε4 on AD.

Abstract T cells, members of the adaptive immune system known for their ability to respond to an enormous variety of pathogens and other insults, are increasingly recognized as important mediators of pathology in neurodegeneration and other diseases. Previously, we and others have shown that T cell gene expression phenotypes are regulated by genetic variants associated with autoimmune disease, neurodegenerative disease, and inflammatory processes. However, many complex diseases have polygenic risk with thousands of common variants contributing a small amount to disease heritability. Here, we compute the polygenic risk score (PRS) of several autoimmune, neurological, and psychiatric disorders and present the first correlation of these PRSs with T cell gene expression, using transcriptomic and genomic sequencing data from a cohort of Alzheimer’s disease (AD) patients and age-matched controls. We validate our AD PRS against clinical metrics in our cohort and then compare PRS-associated genes across traits and four T cell subtypes. Several genes and biological pathways associated with the PRS for these traits relate to functions such as T cell chemotaxis, differentiation, response to and production of cytokines, and regulation of T cell receptor signaling. We also found that the trait-associated gene expression signature for certain traits was polarized towards a particular T cell subset, such as CD4+ for autoimmune disease traits or CD8+ for some psychiatric disease traits. Our findings may help guide efforts in precision medicine to target specific T cell functions in individuals with high polygenic risk for various complex diseases.