Characterized primarily by a low body-mass index, anorexia nervosa is a complex and serious illness1, affecting 0.9–4% of women and 0.3% of men2–4, with twin-based heritability estimates of 50–60%5. Mortality rates are higher than those in other psychiatric disorders6, and outcomes are unacceptably poor7. Here we combine data from the Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)8,9 and the Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED) and conduct a genome-wide association study of 16,992 cases of anorexia nervosa and 55,525 controls, identifying eight significant loci. The genetic architecture of anorexia nervosa mirrors its clinical presentation, showing significant genetic correlations with psychiatric disorders, physical activity, and metabolic (including glycemic), lipid and anthropometric traits, independent of the effects of common variants associated with body-mass index. These results further encourage a reconceptualization of anorexia nervosa as a metabo-psychiatric disorder. Elucidating the metabolic component is a critical direction for future research, and paying attention to both psychiatric and metabolic components may be key to improving outcomes. Genome-wide analyses identify eight independent loci associated with anorexia nervosa. Genetic correlations implicate both psychiatric and metabolic components in the etiology of this disorder, even after adjusting for the effects of common variants associated with body mass index.

Major depressive disorder (MDD) and cardiovascular disease (CVD) are often comorbid, resulting in excess morbidity and mortality. Here we show that CVDs share most of their genetic risk factors with MDD. Multivariate genome-wide association analysis of shared genetic liability between MDD and atherosclerotic CVD revealed seven loci and distinct patterns of tissue and brain cell-type enrichments, suggesting the involvement of the thalamus. Part of the genetic overlap was explained by shared inflammatory, metabolic and psychosocial or lifestyle risk factors. Our data indicated causal effects of genetic liability to MDD on CVD risk, but not from most CVDs to MDD, and showed that the causal effects were partly explained by metabolic and psychosocial or lifestyle factors. The distinct signature of MDD-atherosclerotic CVD comorbidity suggests an immunometabolic subtype of MDD that is more strongly associated with CVD than overall MDD. In summary, we identified biological mechanisms underlying MDD-CVD comorbidity and modifiable risk factors for prevention of CVD in individuals with MDD.

Anorexia nervosa (AN) is a complex and serious eating disorder, occurring in ~1% of individuals. Despite having the highest mortality rate of any psychiatric disorder, little is known about the aetiology of AN, and few effective treatments exist. Global efforts to collect large sample sizes of individuals with AN have been highly successful, and a recent study consequently identified the first genome-wide significant locus involved in AN. This result, coupled with other recent studies and epidemiological evidence, suggest that previous characterizations of AN as a purely psychiatric disorder are over-simplified. Rather, both neurological and metabolic pathways may also be involved. In order to elucidate more of the system-specific aetiology of AN, we applied transcriptomic imputation methods to 3,495 cases and 10,982 controls, collected by the Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED). Transcriptomic Imputation (TI) methods approaches use machine-learning methods to impute tissue-specific gene expression from large genotype data using curated eQTL reference panels. These offer an exciting opportunity to compare gene associations across neurological and metabolic tissues. Here, we applied CommonMind Consortium (CMC) and GTEx-derived gene expression prediction models for 13 brain tissues and 12 tissues with potential metabolic involvement (adipose, adrenal gland, 2 colon, 3 esophagus, liver, pancreas, small intestine, spleen, stomach). We identified 35 significant gene-tissue associations within the large chromosome 12 region described in the recent PGC-ED GWAS. We applied forward stepwise conditional analyses and FINEMAP to associations within this locus to identify putatively causal signals. We identified four independently associated genes; RPS26, C12orf49, SUOX, and RDH16. We also identified two further genome-wide significant gene-tissue associations, both in brain tissues; REEP5, in the dorso-lateral pre-frontal cortex (DLPFC; p=8.52x10-07), and CUL3, in the caudate basal ganglia (p=1.8x10-06). These genes are significantly enriched for associations with anthropometric phenotypes in the UK BioBank, as well as multiple psychiatric, addiction, and appetite/satiety pathways. Our results support a model of AN risk influenced by both metabolic and psychiatric factors.

Eating disorders and substance use disorders frequently co-occur. Twin studies reveal shared genetic variance between liabilities to eating disorders and substance use, with the strongest associations between symptoms of bulimia nervosa (BN) and problem alcohol use (genetic correlation [rg], twin-based=0.23-0.53). We estimated the genetic correlation between eating disorder and substance use and disorder phenotypes using data from genome-wide association studies (GWAS). Four eating disorder phenotypes (anorexia nervosa [AN], AN with binge-eating, AN without binge-eating, and a BN factor score), and eight substance-use-related phenotypes (drinks per week, alcohol use disorder [AUD], smoking initiation, current smoking, cigarettes per day, nicotine dependence, cannabis initiation, and cannabis use disorder) from eight studies were included. Significant genetic correlations were adjusted for variants associated with major depressive disorder (MDD). Total sample sizes per phenotype ranged from ~2,400 to ~537,000 individuals. We used linkage disequilibrium score regression to calculate single nucleotide polymorphism-based genetic correlations between eating disorder and substance-use-related phenotypes. Significant positive genetic associations emerged between AUD and AN (rg=0.18; false discovery rate q=0.0006), cannabis initiation and AN (rg=0.23; q<0.0001), and cannabis initiation and AN with binge-eating (rg=0.27; q=0.0016). Conversely, significant negative genetic correlations were observed between three non-diagnostic smoking phenotypes (smoking initiation, current smoking, and cigarettes per day) and AN without binge-eating (rgs=-0.19 to -0.23; qs<0.04). The genetic correlation between AUD and AN was no longer significant after co-varying for MDD loci. The patterns of association between eating disorder- and substance-use-related phenotypes highlights the potentially complex and substance-specific relationships between these behaviors.

Although thousands of genomic regions have been associated with heritable human diseases, attempts to elucidate biological mechanisms are impeded by a general inability to discern which genomic positions are functionally important. Evolutionary constraint is a powerful predictor of function that is agnostic to cell type or disease mechanism. Here, single base phyloP scores from the whole genome alignment of 240 placental mammals identified 3.5% of the human genome as significantly constrained, and likely functional. We compared these scores to large-scale genome annotation, genome-wide association studies (GWAS), copy number variation, clinical genetics findings, and cancer data sets. Evolutionarily constrained positions are enriched for variants explaining common disease heritability (more than any other functional annotation). Our results improve variant annotation but also highlight that the regulatory landscape of the human genome still needs to be further explored and linked to disease.

Aging-correlated cognitive declines, including deficiencies in spatial orientation and memory, may reflect dysfunction in the hippocampus and medial entorhinal cortex (MEC). However, aging-related changes in MEC at the cellular and molecular levels remain unclear. In this study, we found fewer grid cells with reduced spatial stability in old mice. We compared gene expression profiles between young and old mice using 10x Genomics Visium technology. Among 1664 differentially expressed genes, we discovered Bglap3, a marker gene for subpopulation in MEC Layer III with decreased cell number with age. Silencing of Bglap3+ neurons in young mice impaired the spatial tuning of neurons in MEC and the spatial learning of a new platform location in water maze. These findings help us to understand the cellular and molecular changes in the MEC in healthy aging animals and the changes of Bglap3+ cells in old mice indicating a possible cause of aging-related MEC deficiency.