Abstract Psychosocial stress has profound effects on the body, including the immune system and the brain 1,2 . Although a large number of pre-clinical and clinical studies have linked peripheral immune system alterations to stress-related disorders such as major depressive disorder (MDD) 3 , the underlying mechanisms are not well understood. Here we show that expression of a circulating myeloid cell-specific proteinase, matrix metalloproteinase 8 (MMP8), is increased in the serum of humans with MDD as well as in stress-susceptible mice following chronic social defeat stress (CSDS). In mice, we show that this increase leads to alterations in extracellular space and neurophysiological changes in the nucleus accumbens (NAc), as well as altered social behaviour. Using a combination of mass cytometry and single-cell RNA sequencing, we performed high-dimensional phenotyping of immune cells in circulation and in the brain and demonstrate that peripheral monocytes are strongly affected by stress. In stress-susceptible mice, both circulating monocytes and monocytes that traffic to the brain showed increased Mmp8 expression following chronic social defeat stress. We further demonstrate that circulating MMP8 directly infiltrates the NAc parenchyma and controls the ultrastructure of the extracellular space. Depleting MMP8 prevented stress-induced social avoidance behaviour and alterations in NAc neurophysiology and extracellular space. Collectively, these data establish a mechanism by which peripheral immune factors can affect central nervous system function and behaviour in the context of stress. Targeting specific peripheral immune cell-derived matrix metalloproteinases could constitute novel therapeutic targets for stress-related neuropsychiatric disorders.

Abstract Aggression is an evolutionarily conserved, adaptive component of social behavior. Studies in male mice illustrate that aggression is influenced by numerous factors including the degree to which an individual finds aggression rewarding and will work for access to attack and subordinate mice. While such studies have expanded our understanding of the molecular and circuit mechanisms of male aggression very little is known about female aggression, owed in part to limited availability of valid mouse models in females. Here we use an ethologically relevant model of male vs. female aggression by pair housing adult male and female outbred CFW mice with opposite sex cage mates. We assess reactive (defensive) aggression in the resident intruder (RI) test and appetitive (rewarding) aggression in the aggression conditioned place preference (CPP) and operant self-administration (SA) tests. Our results show dramatic sex differences in both qualitative and quantitative aspects of reactive vs. appetitive aggression. Males exhibit more wrestling and less investigative behavior during RI, find aggression rewarding and will work for access to a subordinate to attack. Females exhibit more bites, alternate between aggressive behaviors and investigative behaviors more readily during RI, however, they do not find aggression to be rewarding or reinforcing. These results establish sex differences in aggression in mice, providing an important resource for the field to better understand the circuit and molecular mechanisms of aggression in both sexes.

Summary Hyperexcitability in the orbitofrontal cortex (OFC) is a key clinical feature of anhedonic domains of Major Depressive Disorder (MDD). However, the cellular and molecular substrates underlying this dysfunction remain unknown. Here, cell-population-specific chromatin accessibility profiling in human OFC unexpectedly mapped genetic risk for MDD exclusively to non-neuronal cells, and transcriptomic analyses revealed significant glial dysregulation in this region. Characterization of MDD-specific cis-regulatory elements identified ZBTB7A – a transcriptional regulator of astrocyte reactivity – as an important mediator of MDD-specific chromatin accessibility and gene expression. Genetic manipulations in mouse OFC demonstrated that astrocytic Zbtb7a is both necessary and sufficient to promote behavioral deficits, cell-type-specific transcriptional and chromatin profiles, and OFC neuronal hyperexcitability induced by chronic stress – a major risk factor for MDD. These data thus highlight a critical role for OFC astrocytes in stress vulnerability and pinpoint ZBTB7A as a key dysregulated factor in MDD that mediates maladaptive astrocytic functions driving OFC hyperexcitability.

Histone post-translational modifications are critical for mediating persistent alterations in gene expression. By combining unbiased proteomics profiling and genome-wide approaches, we uncovered a role for mono-methylation of lysine 27 at histone H3 (H3K27me1) in the enduring effects of stress. Specifically, mice susceptible to early life stress (ELS) or chronic social defeat stress (CSDS) displayed increased H3K27me1 enrichment in the nucleus accumbens (NAc), a key brain-reward region. Stress-induced H3K27me1 accumulation occurred at genes that control neuronal excitability and was mediated by the VEFS domain of SUZ12, a core subunit of the polycomb repressive complex-2, which controls H3K27 methylation patterns. Viral VEFS expression changed the transcriptional profile of the NAc, led to social, emotional, and cognitive abnormalities, and altered excitability and synaptic transmission of NAc D1-medium spiny neurons. Together, we describe a novel function of H3K27me1 in the brain and demonstrate its role as a "chromatin scar" that mediates lifelong stress susceptibility.

Abstract Nicotine intake is likely to result from a balance between the rewarding and aversive properties of the drug, yet the individual differences in neural activity that control aversion to nicotine and their adaptation during the addiction process remain largely unknown. Using a two-bottle choice experiment, we observed a high heterogeneity in nicotine-drinking profiles in isogenic adult male mice, with about half of the mice persisting in consuming nicotine even at high concentrations, whereas the other half stopped consuming. We found that nicotine intake was negatively correlated with nicotine-evoked currents in the interpeduncular nucleus (IPN), and that prolonged exposure to nicotine, by weakening this response, decreased aversion to the drug, and hence boosted consumption. Lastly, using knock-out mice and local gene re-expression, we identified β4-containing nicotinic acetylcholine receptors of IPN neurons as the molecular and cellular correlates of nicotine aversion. Collectively, our results identify the IPN as a substrate of individual variabilities and adaptations in nicotine consumption.

Measuring reward anticipation distinct from other aspects of reward value, including costs required to obtain a reward or the intrinsic hedonic value of consuming the reward itself, can be difficult to disentangle. Here, we show that mice trained on a self-paced neuroeconomic foraging task convey reward anticipation via differentially invigorated travel times between uniquely flavored feeding sites separate from willingness to wait, consummatory behaviors, or place preferences measured within the same trial. Following exposure to chronic social defeat stress, we found that only stress-susceptible but not stress-resilient mice revealed deficits in this metric after consuming but not after rejecting a reward on the previous trial, indicating that blunted anticipation in these animals is state-dependent, or punctuated by recent reward receipt. After increasing economic pressure and task demands, locomotion was globally invigorated and, in turn, masked stress-related deficits in reward anticipation. These findings suggest that the ability to detect changes in specific aspects of motivational deficits associated with depression and other stress-related disorders depends on an interaction between the state of an individual and environmental circumstances.

How mood interacts with information processing in the brain is thought to mediate the maladaptive behaviors observed in depressed individuals. However, the neural mechanisms underlying impairments in emotion-cognition interactions are poorly understood. This includes influencing the balance between how past-sensitive vs. future-looking one is during decision-making. Recent insights from the field of neuroeconomics offer novel approaches to study changes in such valuation processes in a manner that is biologically tractable and readily translatable across species. We recently discovered that rodents are sensitive to sunk costs - a feature of higher cognition previously thought to be unique to humans. The sunk costs bias describes the phenomenon in which an individual overvalues and escalates commitment to continuing an ongoing endeavor, even if suboptimal, as a function of irrecoverable past (sunk) losses - information that, according to classic economic theory, should be ignored. In the present study, mice were exposed to chronic social defeat stress paradigm, a well-established animal model used for the study of depression. Mice were then tested on our longitudinal neuroeconomic foraging task, Restaurant Row. We found mice exposed to this severe stressor displayed an increased sensitivity to sunk costs, without altering overall willingness to wait. Mice were then randomly assigned to receive a single intraperitoneal injection of either saline or ketamine (20 mg/kg). We discovered that stress-induced hypersensitivity to sunk costs was renormalized following a single dose of ketamine. Interestingly, in non-defeated mice, ketamine treatment completely abolished sunk cost sensitivity, causing mice to no longer value irrecoverable losses during re-evaluation decisions who instead based choices solely on the future investment required to obtain a goal. These findings suggest that the antidepressant effects of ketamine may be mediated in part through changes in the processing of past-sensitive information during on-going decision-making, reducing its weight as a potential source of cognitive dissonance that could modulate behavior and instead promoting more future-thinking behavior.

Economic stress can serve as a “second-hit” for those who already accumulated a history of adverse life experiences. How one recovers from a setback is a core feature of resilience but is seldom captured in animal studies. We challenged mice in a novel two-hit stress model by exposing animals to chronic social defeat stress (first-hit) and then testing how mice adapt to reward scarcity on a neuroeconomic task (second-hit). Mice were tested longitudinally across months on the Restaurant Row task during which mice foraged daily for their sole source of food while on a limited time budget. An abrupt transition into a reward-scarce environment on this task elicits an economic crisis, precipitating a massive drop in food intake and body weight to which mice must respond in order to survive. We found that mice with a history of social defeat mounted a robust behavioral response to this economic challenge. This recovery was achieved through a complex redistribution of how time was allocated among competing opportunities via multiple valuation algorithms. Interestingly, we found that mice with a history of social defeat displayed changes in the development of decision-making policies during the recovery process important for not only ensuring food security necessary for survival but also prioritizing subjective value. These findings indicate that an individual’s capacity to “bounce back” from economic stress depends on one’s prior history of stress and can affect multiple aspects of subjective well-being, highlighting a motivational balance that may be altered in stress-related disorders such as depression. In Brief Durand-de Cuttoli et al. found that after chronic social defeat stress, when mice were subsequently challenged on a neuroeconomic foraging task, an economic stressor can serve as a “second hit” and reveal changes in the development of complex decision-making strategies important for maintaining the balance between food security and subjective well-being.

Abstract Chronic stress induces changes in the periphery and the central nervous system (CNS) that contribute to neuropathology and behavioral abnormalities associated with psychiatric disorders. In this study, we examined the impact of peripheral and central inflammation during chronic social defeat stress (CSDS) in female mice. Compared to male mice, we found that female mice exhibited heightened peripheral inflammatory response and identified C-C motif chemokine ligand 5 (CCL5), as a stress-susceptibility marker in females. Blocking CCL5 signaling in the periphery promoted resilience to CSDS. In the brain, stress-susceptible mice displayed increased expression of C-C chemokine receptor 5 (CCR5), a receptor for CCL5, in microglia in the prefrontal cortex (PFC). This upregulation was associated with microglia morphological changes, their increased migration to the blood vessels, and enhanced phagocytosis of synaptic components and vascular material. These changes coincided with neurophysiological alterations and impaired blood-brain barrier (BBB) integrity. By blocking CCR5 signaling specifically in the PFC were able to prevent stress-induced physiological changes and rescue social avoidance behavior. Our findings are the first to demonstrate that stress-mediated dysregulation of the CCL5-CCR5 axis triggers excessive phagocytosis of synaptic materials and neurovascular components by microglia, resulting in disruptions in neurotransmission, reduced BBB integrity, and increased stress susceptibility. Our study provides new insights into the role of cortical microglia in female stress susceptibility and suggests that the CCL5-CCR5 axis may serve as a novel sex-specific therapeutic target for treating psychiatric disorders in females.

SUMMARY Histone post-translational modifications are critical for mediating persistent alterations in gene expression. By combining unbiased proteomics profiling, and genome-wide approaches, we uncovered a role for mono-methylation of lysine 27 at histone H3 (H3K27me1) in the enduring effects of stress. Specifically, mice exposed to early life stress (ELS) or to chronic social defeat stress (CSDS) in adulthood displayed increased enrichment of H3K27me1, and transient decreases in H3K27me2, in the nucleus accumbens (NAc), a key brain-reward region. Stress induction of H3K27me1 was mediated by the VEFS domain of SUZ12, a core subunit of the polycomb repressive complex-2, which is induced by chronic stress and controls H3K27 methylation patterns. Overexpression of the VEFS domain led to social, emotional, and cognitive abnormalities, and altered excitability of NAc D1 mediums spiny neurons. Together, we describe a novel function of H3K27me1 in brain and demonstrate its role as a “chromatin scar” that mediates lifelong stress susceptibility.