AW
Andre Wijaya
Author with expertise in Targeted Protein Degradation in Biomedical Research
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(75% Open Access)
Cited by:
7
h-index:
3
/
i10-index:
1
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Targeting cancer with small molecule pan-KRAS degraders

Johannes Popow et al.Oct 26, 2023
+43
S
A
J
Abstract Despite the high prevalence of cancers driven by KRAS mutations, to date only the G12C mutation has been clinically proven to be druggable via covalent targeting of the mutated cysteine amino acid residue 1 . However, in many cancer indications other KRAS mutations, such as G12D and -V, are far more prevalent and small molecule concepts that can address a wider variety of oncogenic KRAS alleles are in high clinical demand 2 . Here we show that a single small molecule can be used to simultaneously and potently degrade 13 out of 17 of the most prevalent oncogenic KRAS alleles, including those not yet tractable by inhibitors. Compared with inhibition, degradation of oncogenic KRAS results in more profound and sustained pathway modulation across a broad range of KRAS mutant cell lines. As a result, KRAS degraders inhibit growth of the majority of cancer cell lines driven by KRAS mutations while sparing models without genetic KRAS aberrations. Finally, we demonstrate that pharmacological degradation of oncogenic KRAS leads to tumour regression in vivo . Together, these findings unveil a new path towards addressing KRAS driven cancers with small molecule degraders.
0
Citation5
0
Save
0

Design of a Cereblon construct for crystallographic and biophysical studies of protein degraders

Alena Kroupova et al.Jan 20, 2024
+14
H
V
A
Abstract The ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) is the target of therapeutic drugs thalidomide and lenalidomide and is recruited by most targeted protein degraders (PROTACs and molecular glues) in clinical development. Biophysical and structural investigation of CRBN has been limited by current constructs that either require co-expression with the adaptor DDB1 or inadequately represent full-length protein, with high-resolution structures of degraders ternary complexes remaining rare. We present the design of CRBN midi , a construct that readily expresses from E. coli with high yields as soluble, stable protein without DDB1. We benchmark CRBN midi for wild-type functionality through a suite of biophysical techniques and solve high-resolution co-crystal structures of its binary and ternary complexes with degraders. We qualify CRBN midi as an enabling tool to accelerate structure-based discovery of the next generation of CRBN based therapeutics. One sentence summary A novel Cereblon construct (CRBN midi ) allows structural and biophysical enablement of ligand and degrader design
0
Citation1
0
Save
0

Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders

Johannes Popow et al.Sep 19, 2024
+40
A
W
J
Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) protein are highly prevalent in cancer. However, small-molecule concepts that address oncogenic KRAS alleles remain elusive beyond replacing glycine at position 12 with cysteine (G12C), which is clinically drugged through covalent inhibitors. Guided by biophysical and structural studies of ternary complexes, we designed a heterobifunctional small molecule that potently degrades 13 out of 17 of the most prevalent oncogenic KRAS alleles. Compared with inhibition, KRAS degradation results in more profound and sustained pathway modulation across a broad range of KRAS mutant cell lines, killing cancer cells while sparing models without genetic KRAS aberrations. Pharmacological degradation of oncogenic KRAS was tolerated and led to tumor regression in vivo. Together, these findings unveil a new path toward addressing KRAS-driven cancers with small-molecule degraders.
0
Citation1
0
Save
46

Systems-wide dissection of organic acid assimilation in Pseudomonas aeruginosa reveals a novel path to underground metabolism

Stephen Dolan et al.Aug 25, 2022
+5
M
A
S
Abstract The human pathogen Pseudomonas aeruginosa (Pa) is one of the most frequent and severe causes of nosocomial infection. This organism is also a major cause of airway infections in people with cystic fibrosis (CF). Pa is known to have a remarkable metabolic plasticity, allowing it to thrive in diverse environmental conditions and ecological niches, yet little is known about the central metabolic pathways which sustain its growth during infection, or precisely how these pathways operate. In this work, we used a combination of ‘omics approaches (transcriptomics, proteomics, metabolomics and 13 C-fluxomics) and reverse genetics to provide a systems-level insight into how the infection-relevant organic acids, succinate and propionate, are metabolized by Pa. Moreover, through structural and kinetic analysis of the 2-methylcitrate synthase (PrpC) and its paralogue, citrate synthase (GltA), we show how these two crucial enzymatic steps are interconnected in Pa organic acid assimilation. We found that Pa can rapidly adapt to the loss of GltA function by acquiring mutations in a transcriptional repressor, which then de-represses prpC expression. Our findings provide a clear example of how ‘underground metabolism’, facilitated by enzyme substrate promiscuity, “rewires” Pa metabolism, allowing it to overcome the loss of a crucial enzyme. This pathogen-specific knowledge is critical for the advancement of a model-driven framework to target bacterial central metabolism.