Abstract Sleep is an essential homeostatically-regulated state of decreased activity and alertness conserved across animal species, and both short and long sleep duration associate with chronic disease and all-cause mortality 1,2 . Defining genetic contributions to sleep duration could point to regulatory mechanisms and clarify causal disease relationships. Through genome-wide association analyses in 446,118 participants of European ancestry from the UK Biobank, we discover 78 loci for self-reported sleep duration that further impact accelerometer-derived measures of sleep duration, daytime inactivity duration, sleep efficiency and number of sleep bouts in a subgroup ( n =85,499) with up to 7-day accelerometry. Associations are enriched for genes expressed in several brain regions, and for pathways including striatum and subpallium development, mechanosensory response, dopamine binding, synaptic neurotransmission, catecholamine production, synaptic plasticity, and unsaturated fatty acid metabolism. Genetic correlation analysis indicates shared biological links between sleep duration and psychiatric, cognitive, anthropometric and metabolic traits and Mendelian randomization highlights a causal link of longer sleep with schizophrenia.

ABSTRACT Insomnia is a common disorder linked with adverse long-term medical and psychiatric outcomes, but underlying pathophysiological processes and causal relationships with disease are poorly understood. Here we identify 57 loci for self-reported insomnia symptoms in the UK Biobank (n=453,379) and confirm their impact on self-reported insomnia symptoms in the HUNT study (n=14,923 cases, 47,610 controls), physician diagnosed insomnia in Partners Biobank (n=2,217 cases, 14,240 controls), and accelerometer-derived measures of sleep efficiency and sleep duration in the UK Biobank (n=83,726). Our results suggest enrichment of genes involved in ubiquitin-mediated proteolysis, phototransduction and muscle development pathways and of genes expressed in multiple brain regions, skeletal muscle and adrenal gland. Evidence of shared genetic factors is found between frequent insomnia symptoms and restless legs syndrome, aging, cardio-metabolic, behavioral, psychiatric and reproductive traits. Evidence is found for a possible causal link between insomnia symptoms and coronary heart disease, depressive symptoms and subjective well-being. One Sentence Summary We identify 57 genomic regions associated with insomnia pointing to the involvement of phototransduction and ubiquitination and potential causal links to CAD and depression.

Abstract Susceptibility to obesity in today’s environment has a strong genetic component. Lower socioeconomic position (SEP) is associated with a higher risk of obesity but it is not known if it accentuates genetic susceptibility to obesity. We aimed to use up to 120,000 individuals from the UK Biobank study to test the hypothesis that measures of socioeconomic position accentuate genetic susceptibility to obesity. We used the Townsend deprivation index (TDI) as the main measure of socioeconomic position, and a 69-variant genetic risk score (GRS) as a measure of genetic susceptibility to obesity. We also tested the hypothesis that interactions between BMI genetics and socioeconomic position would result in evidence of interaction with individual measures of the obesogenic environment and behaviours that correlate strongly with socioeconomic position, even if they have no obesogenic role. These measures included self-reported TV watching, diet and physical activity, and an objective measure of activity derived from accelerometers. We performed several negative control tests, including a simulated environment correlated with BMI but not TDI, and sun protection use. We found evidence of gene-environment interactions with TDI (P interaction =3×10 −10 ) such that, within the group of 50% living in the most relatively deprived situations, carrying 10 additional BMI-raising alleles was associated with approximately 3.8 kg extra weight in someone 1.73m tall. In contrast, within the group of 50% living in the least deprivation, carrying 10 additional BMI-raising alleles was associated with approximately 2.9 kg extra weight. We also observed evidence of interaction between sun protection use and BMI genetics, suggesting that residual confounding may result in evidence of non-causal interactions. Our findings provide evidence that relative social deprivation best captures aspects of the obesogenic environment that accentuate the genetic predisposition to obesity in the UK.

Large studies (e.g. UK Biobank) are increasingly used for GWAS and Mendelian randomization (MR) studies. Selection into and dropout from studies may bias genetic and phenotypic associations. We examine genetic factors affecting participation in four optional components in up to 451,306 UK Biobank participants. We used GWAS to identify genetic variants associated with participation, MR to estimate effects of phenotypes on participation, and genetic correlations to compare participation bias across different studies. 32 variants were associated with participation in one of the optional components (P<6x10-9), including loci with known links to intelligence and Alzheimers disease. Genetic correlations demonstrated that participation bias was common across studies. MR showed that longer educational duration, older menarche and taller stature increased participation, whilst higher levels of adiposity, dyslipidaemia, neuroticism, Alzheimers and schizophrenia reduced participation. Our effect estimates can be used for sensitivity analysis to account for selective participation biases in genetic or non-genetic analyses.

Using data from 697,828 research participants from 23andMe and UK Biobank, we identified 351 loci associated with being a morning person, a behavioural indicator of a person's underlying circadian rhythm. These loci were validated in 85,760 individuals with activity-monitor derived measures of sleep timing: the mean sleep timing of the 5% of individuals carrying the most "morningness" alleles was 25.1 minutes (95% CI: 22.5, 27.6) earlier than the 5% carrying the fewest. The loci were enriched for genes involved in circadian rhythm and insulin pathways, and those expressed in the retina, hindbrain, hypothalamus, and pituitary (all FDR<1%). We provide some evidence that being a morning person was causally associated with reduced risk of schizophrenia (OR: 0.89; 95% CI: 0.82, 0.96), depression (OR: 0.94; 95% CI: 0.91, 0.98) and a lower age at last childbirth in women (β: -0.046 years; 95% CI: -0.067, -0.025), but was not associated with BMI (β: -4.6x10-4; 95% CI: -0.044, 0.043) or type 2 diabetes (OR: 1.00; 95% CI: 0.91, 1.1). This study offers new insights into the biology of circadian rhythms and disease links in humans.

Sleep is an essential human function but its regulation is poorly understood. Identifying genetic variants associated with quality, quantity and timing of sleep will provide biological insights into the regulation of sleep and potential links with disease. Using accelerometer data from 85,670 individuals in the UK Biobank, we performed a genome-wide association study of 8 accelerometer-derived sleep traits. We identified 47 genetic associations across the sleep traits (P<5x10-8) and replicated our findings in 5,819 individuals from 3 independent studies. These included 10 novel associations for sleep duration and 26 for sleep quality. Most newly identified variants were associated with a single sleep trait, but variants previously associated with restless legs syndrome were observed to be associated with multiple sleep traits. As a group, sleep quality loci were enriched for serotonin processing genes and all sleep traits were enriched for cerebellar-expressed genes. These findings provide new biological insights into sleep characteristics.

Over 100,000 genetic variants are classified as disease-causing in public databases. However, the true penetrance of many of these rare alleles is uncertain and may be over-estimated by clinical ascertainment. As more people undergo genome sequencing there is an increasing need to assess the true penetrance of alleles. Until recently, this was not possible in a population-based setting. Here, we use data from 388,714 UK Biobank (UKB) participants of European ancestry to assess the pathogenicity and penetrance of putatively clinically important rare variants. Although rare variants are harder to genotype accurately than common variants, we were able to classify 1,244 of 4,585 (27%) putatively clinically relevant rare variants genotyped on the UKB microarray as high-quality. We defined 'rare' as variants with a minor allele frequency of <0.01, and 'clinically relevant' as variants that were either classified as pathogenic/likely pathogenic in ClinVar or are in genes known to cause two specific monogenic diseases in which we have some expertise: Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) and severe developmental disorders (DD). We assessed the penetrance and pathogenicity of these high-quality variants by testing their association with 401 clinically-relevant traits available in UKB. We identified 27 putatively clinically relevant rare variants associated with a UKB trait but that exhibited reduced penetrance or variable expressivity compared with their associated disease. For example, the P415A PER3 variant that has been reported to cause familial advanced sleep phase syndrome is present at 0.5% frequency in the population and associated with an odds ratio of 1.38 for being a morning person (P=2x10-18). We also observed novel associations with relevant traits for heterozygous carriers of some rare recessive conditions, e.g. heterozygous carriers of the R799W ERCC4 variant that causes Xeroderma pigmentosum were more susceptible to sunburn (one extra sunburn episode reported, P=2x10-8). Within our two disease subsets, we were able to refine the penetrance estimate for the R114W HNF4A variant in diabetes (only ~10% by age 40yrs) and refute the previous disease-association of RNF135 in developmental disorders. In conclusion, this study shows that very large population-based studies will help refine the penetrance estimates of rare variants. This information will be important for anyone receiving information about their health based on putatively pathogenic variants.

One in four adults worldwide are either overweight or obese. Epidemiological studies indicate that the location and distribution of excess fat, rather than general adiposity, is most informative for predicting risk of obesity sequellae, including cardiometabolic disease and cancer. We performed a genome-wide association study meta-analysis of body fat distribution, measured by waist-to-hip ratio adjusted for BMI (WHRadjBMI), and identified 463 signals in 346 loci. Heritability and variant effects were generally stronger in women than men, and we found approximately one-third of all signals to be sexually dimorphic. The 5% of individuals carrying the most WHRadjBMI-increasing alleles were 1.62 times more likely than the bottom 5% to have a WHR above the thresholds used for metabolic syndrome. These data, made publicly available, will inform the biology of body fat distribution and its relationship with disease.

Identification of coding variant associations for complex diseases offers a direct route to biological insight, but is dependent on appropriate inference concerning the causal impact of those variants on disease risk. We aggregated coding variant data for 81,412 type 2 diabetes (T2D) cases and 370,832 controls of diverse ancestry, identifying 40 distinct coding variant association signals (at 38 loci) reaching significance (p<2.2x10-7). Of these, 16 represent novel associations mapping outside known genome-wide association study (GWAS) signals. We make two important observations. First, despite a threefold increase in sample size over previous efforts, only five of the 40 signals are driven by variants with minor allele frequency <5%, and we find no evidence for low-frequency variants with allelic odds ratio >1.29. Second, we used GWAS data from 50,160 T2D cases and 465,272 controls of European ancestry to fine-map these associated coding variants in their regional context, with and without additional weighting to account for the global enrichment of complex trait association signals in coding exons. At the 37 signals for which we attempted fine-mapping, we demonstrate convincing support (posterior probability >80% under the 'annotation-weighted' model) that coding variants are causal for the association at 16 (including novel signals involving POC5 p.His36Arg, ANKH p.Arg187Gln, WSCD2 p.Thr113Ile, PLCB3 p.Ser778Leu, and PNPLA3 p.Ile148Met). However, at 13 of the 37 loci, the associated coding variants represent 'false leads' and naïve analysis could have led to an erroneous inference regarding the effector transcript mediating the signal. Accurate identification of validated targets is dependent on correct specification of the contribution of coding and non-coding mediated mechanisms at associated loci.

Genome-wide association studies (GWASs) have been successful in discovering replicable SNP-trait associations for many quantitative traits and common diseases in humans. Typically the effect sizes of SNP alleles are very small and this has led to large genome-wide association meta-analyses (GWAMA) to maximize statistical power. A trend towards ever-larger GWAMA is likely to continue, yet dealing with summary statistics from hundreds of cohorts increases logistical and quality control problems, including unknown sample overlap, and these can lead to both false positive and false negative findings. In this study we propose a new set of metrics and visualization tools for GWAMA, using summary statistics from cohort-level GWASs. We proposed a pair of methods in examining the concordance between demographic information and summary statistics. In method I, we use the population genetics Fst statistic to verify the genetic origin of each cohort and their geographic location, and demonstrate using GWAMA data from the GIANT Consortium that geographic locations of cohorts can be recovered and outlier cohorts can be detected. In method II, we conduct principal component analysis based on reported allele frequencies, and is able to recover the ancestral information for each cohort. In addition, we propose a new statistic that uses the reported allelic effect sizes and their standard errors to identify significant sample overlap or heterogeneity between pairs of cohorts. Finally, to quantify unknown sample overlap across all pairs of cohorts we propose a method that uses randomly generated genetic predictors that does not require the sharing of individual-level genotype data and does not breach individual privacy.