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M. Corces
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
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An improved ATAC-seq protocol reduces background and enables interrogation of frozen tissues

M. Corces et al.Aug 28, 2017
+20
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We present Omni-ATAC, an improved ATAC-seq protocol for chromatin accessibility profiling that works across multiple applications with substantial improvement of signal-to-background ratio and information content. The Omni-ATAC protocol generates chromatin accessibility profiles from archival frozen tissue samples and 50-μm sections, revealing the activities of disease-associated DNA elements in distinct human brain structures. The Omni-ATAC protocol enables the interrogation of personal regulomes in tissue context and translational studies.
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A long noncoding RNA maintains active chromatin to coordinate homeotic gene expression

Kevin Wang et al.Mar 20, 2011
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The genome is extensively transcribed into long intergenic noncoding RNAs (lincRNAs), many of which are implicated in gene silencing. Potential roles of lincRNAs in gene activation are much less understood. Development and homeostasis require coordinate regulation of neighbouring genes through a process termed locus control. Some locus control elements and enhancers transcribe lincRNAs, hinting at possible roles in long-range control. In vertebrates, 39 Hox genes, encoding homeodomain transcription factors critical for positional identity, are clustered in four chromosomal loci; the Hox genes are expressed in nested anterior-posterior and proximal-distal patterns colinear with their genomic position from 3' to 5'of the cluster. Here we identify HOTTIP, a lincRNA transcribed from the 5' tip of the HOXA locus that coordinates the activation of several 5' HOXA genes in vivo. Chromosomal looping brings HOTTIP into close proximity to its target genes. HOTTIP RNA binds the adaptor protein WDR5 directly and targets WDR5/MLL complexes across HOXA, driving histone H3 lysine 4 trimethylation and gene transcription. Induced proximity is necessary and sufficient for HOTTIP RNA activation of its target genes. Thus, by serving as key intermediates that transmit information from higher order chromosomal looping into chromatin modifications, lincRNAs may organize chromatin domains to coordinate long-range gene activation.
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Lineage-specific and single-cell chromatin accessibility charts human hematopoiesis and leukemia evolution

M. Corces et al.Aug 15, 2016
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Howard Chang, Ravindra Majeti and colleagues define the chromatin accessibility and transcriptional landscapes in 13 human primary blood cell types and in acute myeloid leukemia cells. They identify potential regulators governing hematopoietic differentiation and genetic elements linked to regulatory evolution in cancer cells. We define the chromatin accessibility and transcriptional landscapes in 13 human primary blood cell types that span the hematopoietic hierarchy. Exploiting the finding that the enhancer landscape better reflects cell identity than mRNA levels, we enable 'enhancer cytometry' for enumeration of pure cell types from complex populations. We identify regulators governing hematopoietic differentiation and further show the lineage ontogeny of genetic elements linked to diverse human diseases. In acute myeloid leukemia (AML), chromatin accessibility uncovers unique regulatory evolution in cancer cells with a progressively increasing mutation burden. Single AML cells exhibit distinctive mixed regulome profiles corresponding to disparate developmental stages. A method to account for this regulatory heterogeneity identified cancer-specific deviations and implicated HOX factors as key regulators of preleukemic hematopoietic stem cell characteristics. Thus, regulome dynamics can provide diverse insights into hematopoietic development and disease.
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The chromatin accessibility landscape of primary human cancers

M. Corces et al.Oct 26, 2018
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We present the genome-wide chromatin accessibility profiles of 410 tumor samples spanning 23 cancer types from The Cancer Genome Atlas (TCGA). We identify 562,709 transposase-accessible DNA elements that substantially extend the compendium of known cis-regulatory elements. Integration of ATAC-seq (the assay for transposase-accessible chromatin using sequencing) with TCGA multi-omic data identifies a large number of putative distal enhancers that distinguish molecular subtypes of cancers, uncovers specific driving transcription factors via protein-DNA footprints, and nominates long-range gene-regulatory interactions in cancer. These data reveal genetic risk loci of cancer predisposition as active DNA regulatory elements in cancer, identify gene-regulatory interactions underlying cancer immune evasion, and pinpoint noncoding mutations that drive enhancer activation and may affect patient survival. These results suggest a systematic approach to understanding the noncoding genome in cancer to advance diagnosis and therapy.
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ArchR is a scalable software package for integrative single-cell chromatin accessibility analysis

Jeffrey Granja et al.Feb 25, 2021
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Abstract The advent of single-cell chromatin accessibility profiling has accelerated the ability to map gene regulatory landscapes but has outpaced the development of scalable software to rapidly extract biological meaning from these data. Here we present a software suite for single-cell analysis of regulatory chromatin in R (ArchR; https://www.archrproject.com/ ) that enables fast and comprehensive analysis of single-cell chromatin accessibility data. ArchR provides an intuitive, user-focused interface for complex single-cell analyses, including doublet removal, single-cell clustering and cell type identification, unified peak set generation, cellular trajectory identification, DNA element-to-gene linkage, transcription factor footprinting, mRNA expression level prediction from chromatin accessibility and multi-omic integration with single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). Enabling the analysis of over 1.2 million single cells within 8 h on a standard Unix laptop, ArchR is a comprehensive software suite for end-to-end analysis of single-cell chromatin accessibility that will accelerate the understanding of gene regulation at the resolution of individual cells.
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Massively parallel single-cell chromatin landscapes of human immune cell development and intratumoral T cell exhaustion

Ansuman Satpathy et al.Aug 1, 2019
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Understanding complex tissues requires single-cell deconstruction of gene regulation with precision and scale. Here, we assess the performance of a massively parallel droplet-based method for mapping transposase-accessible chromatin in single cells using sequencing (scATAC-seq). We apply scATAC-seq to obtain chromatin profiles of more than 200,000 single cells in human blood and basal cell carcinoma. In blood, application of scATAC-seq enables marker-free identification of cell type-specific cis- and trans-regulatory elements, mapping of disease-associated enhancer activity and reconstruction of trajectories of cellular differentiation. In basal cell carcinoma, application of scATAC-seq reveals regulatory networks in malignant, stromal and immune cells in the tumor microenvironment. Analysis of scATAC-seq profiles from serial tumor biopsies before and after programmed cell death protein 1 blockade identifies chromatin regulators of therapy-responsive T cell subsets and reveals a shared regulatory program that governs intratumoral CD8+ T cell exhaustion and CD4+ T follicular helper cell development. We anticipate that scATAC-seq will enable the unbiased discovery of gene regulatory factors across diverse biological systems. A droplet-based single-cell ATAC-seq method enables rapid mapping of chromatin accessibility in tens of thousands of cells.
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Clonal Evolution of Preleukemic Hematopoietic Stem Cells Precedes Human Acute Myeloid Leukemia

Max Jan et al.Aug 29, 2012
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Exome sequencing and single-cell analysis reveals that a clonal progression of mutations in hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia.
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Preleukemic mutations in human acute myeloid leukemia affect epigenetic regulators and persist in remission

M. Corces et al.Feb 3, 2014
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Cancer is widely characterized by the sequential acquisition of genetic lesions in a single lineage of cells. Our previous studies have shown that, in acute myeloid leukemia (AML), mutation acquisition occurs in functionally normal hematopoietic stem cells (HSCs). These preleukemic HSCs harbor some, but not all, of the mutations found in the leukemic cells. We report here the identification of patterns of mutation acquisition in human AML. Our findings support a model in which mutations in "landscaping" genes, involved in global chromatin changes such as DNA methylation, histone modification, and chromatin looping, occur early in the evolution of AML, whereas mutations in "proliferative" genes occur late. Additionally, we analyze the persistence of preleukemic mutations in patients in remission and find CD34+ progenitor cells and various mature cells that harbor preleukemic mutations. These findings indicate that preleukemic HSCs can survive induction chemotherapy, identifying these cells as a reservoir for the reevolution of relapsed disease. Finally, through the study of several cases of relapsed AML, we demonstrate various evolutionary patterns for the generation of relapsed disease and show that some of these patterns are consistent with involvement of preleukemic HSCs. These findings provide key insights into the monitoring of minimal residual disease and the identification of therapeutic targets in human AML.
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Integrated Single-Cell Analysis Maps the Continuous Regulatory Landscape of Human Hematopoietic Differentiation

Jason Buenrostro et al.Apr 26, 2018
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Human hematopoiesis involves cellular differentiation of multipotent cells into progressively more lineage-restricted states. While the chromatin accessibility landscape of this process has been explored in defined populations, single-cell regulatory variation has been hidden by ensemble averaging. We collected single-cell chromatin accessibility profiles across 10 populations of immunophenotypically defined human hematopoietic cell types and constructed a chromatin accessibility landscape of human hematopoiesis to characterize differentiation trajectories. We find variation consistent with lineage bias toward different developmental branches in multipotent cell types. We observe heterogeneity within common myeloid progenitors (CMPs) and granulocyte-macrophage progenitors (GMPs) and develop a strategy to partition GMPs along their differentiation trajectory. Furthermore, we integrated single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data to associate transcription factors to chromatin accessibility changes and regulatory elements to target genes through correlations of expression and regulatory element accessibility. Overall, this work provides a framework for integrative exploration of complex regulatory dynamics in a primary human tissue at single-cell resolution.
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Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations induce BCL-2 dependence in acute myeloid leukemia

Steven Chan et al.Jan 19, 2015
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Mutant isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 proteins alter the epigenetic landscape in acute myeloid leukemia (AML) cells through production of the oncometabolite (R)-2-hydroxyglutarate (2-HG). Here we performed a large-scale RNA interference (RNAi) screen to identify genes that are synthetic lethal to the IDH1(R132H) mutation in AML and identified the anti-apoptotic gene BCL-2. IDH1- and IDH2-mutant primary human AML cells were more sensitive than IDH1/2 wild-type cells to ABT-199, a highly specific BCL-2 inhibitor that is currently in clinical trials for hematologic malignancies, both ex vivo and in xenotransplant models. This sensitization effect was induced by (R)-2-HG-mediated inhibition of the activity of cytochrome c oxidase (COX) in the mitochondrial electron transport chain (ETC); suppression of COX activity lowered the mitochondrial threshold to trigger apoptosis upon BCL-2 inhibition. Our findings indicate that IDH1/2 mutation status may identify patients that are likely to respond to pharmacologic BCL-2 inhibition and form the rational basis for combining agents that disrupt ETC activity with ABT-199 in future clinical studies.
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