The human brain is a complex system with high metabolic demands and extensive connectivity that requires control to balance energy consumption and functional efficiency over time. How this control is manifested on a whole-brain scale is largely unexplored, particularly what the associated costs are. Using network control theory, here we introduce a novel concept, time-averaged control energy (TCE), to quantify the cost of controlling human brain dynamics at rest, as measured from functional and diffusion MRI. Importantly, TCE spatially correlates with oxygen metabolism measures from positron emission tomography, providing insight into the bioenergetic footing of resting state control. Examining the temporal dimension of control costs, we find that brain state transitions along a hierarchical axis from sensory to association areas are more efficient in terms of control costs and more frequent within hierarchical groups than between. This inverse correlation between temporal control costs and state visits suggests a mechanism for maintaining functional diversity while minimizing energy expenditure. By unpacking the temporal dimension of control costs, we contribute to the neuroscientific understanding of how the brain governs its functionality while managing energy expenses.

Abstract Humans spend more energy on the brain than any other species. However, the high energy demand cannot be fully explained by brain size scaling alone. We hypothesized that energy-demanding signaling strategies may have contributed to human cognitive development. We measured the energy distribution along signaling pathways using multimodal brain imaging and found that evolutionarily novel connections have up to 67% higher energetic costs of signaling than sensory-motor pathways. Additionally, histology, transcriptomic data, and molecular imaging independently reveal an upregulation of signaling at G-protein coupled receptors in energy-demanding regions. We found that neuromodulators are predominantly involved in complex cognition such as reading or memory processing. Our study suggests that the upregulation of neuromodulator activity, alongside increased brain size, is a crucial aspect of human brain evolution.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) detects changes in brain activity by measuring fluctuations in blood oxygenation. While fMRI assumes a fixed relationship between changes in cerebral blood flow (CBF) and metabolic activity, its uniform application across the human cortex lacks complete validation. We used quantitative fMRI together with blood oxygenation level-dependent (BOLD) fMRI to assess oxygen metabolism against both positive and negative BOLD signal changes. We found a surprising mismatch between changes in oxygen consumption and the direction of BOLD signal changes (∆BOLD) in 14-33% of voxels with significant positive, and in 50-66% of voxels with significant negative ∆BOLD. This implies that a substantial number of voxels with negative ∆BOLD actually demonstrate increased metabolic activity, and vice versa. Contrary to the canonical hemodynamic response model, discordant voxels cover their oxygen demand predominantly via changes in the oxygen extraction fraction (∆OEF) and not via ∆CBF. This coincides with a higher vascular density and a lower OEF during baseline that we identified in discordant voxels. In summary, we identified a second type of hemodynamic response mechanism for regulating oxygen supply in the human brain. Our results suggest that the classical interpretation of positive and negative BOLD signal changes in terms of increased or decreased neural activity may be too simplistic and we recommend incorporating quantitative MRI or additional CBF measurements for a more accurate assessment of neuronal activity.

Abstract Humans are adept at extracting and learning sequential patterns from sensory input. This ability enables predictions about future states, resulting in anticipation both on a behavioral and neural level. Stimuli deviating from predictions usually evoke higher neural and hemodynamic activity than predicted stimuli. This difference indicates increased surprise, or prediction error signaling in the context of predictive coding. However, interindividual differences in learning performance and uncertainty have rarely been taken into account. Under Bayesian formulations of cortical function, surprise should be strongest if a subject makes incorrect predictions with high confidence. In the present study, we studied the impact of subjective confidence on imaging markers of predictive processing. Participants viewed visual object sequences of varying predictability over multiple days. After each day, we instructed them to complete partially presented sequences and to rate their confidence in the decision. During fMRI scanning, participants saw sequences that either confirmed predictions, deviated from them, or were random. We replicated findings of increased BOLD responses to surprising input in the ventral visual stream. In line with our hypothesis, response magnitude increased with the level of confidence after the training phase. Interestingly, the activity difference between predictable and random input also scaled with confidence: In the anterior cingulate, predictable sequences elicited higher activity for low levels of confidence, but lower activity for high levels of confidence. In summary, we showed that confidence is a crucial moderator of the link between predictive processing and BOLD activity.

Neural activity is a highly energy-intensive process. In the human brain, signaling consumes up to 75% of the available energy resources with postsynaptic potentials as the largest factor. Visual processing is especially costly, with increases in energy consumption of up to 20% in the visual cortex. In recent years, vision has been cast as a constructive process, harnessing prior knowledge in a constant feedback loop of top-down prediction and bottom-up sensory input. Interestingly, sensory input that is in line with our predictions might be processed at lower energy metabolic cost. However, there is no evidence for this claim yet, possibly due to the scarcity of measures that quantify energy consumption in the human brain. Here, we used a novel MR method measuring the cerebral metabolic rate of oxygen during sensory stimulation of visual sequences that varied in their predictability. Since predictive processing is driven by estimates of uncertainty, we assessed how confident subjects were in their knowledge of the underlying patterns. We found that processing predictable sequences steeply decreased in energetic cost with increasing confidence. Strikingly, these energetic effects were not limited to visual areas, summing up to a cortical difference of 13% between high and low levels of confidence. Furthermore, sequences deviating from expectations were energetically cheaper than predictable ones for low confidence levels, but costlier for high levels. These results speak for a major role of predictive processing in balancing the brain9s energy budget and emphasize the impact of interindividual differences when learning predictive patterns.

Non-invasive brain stimulation reliably modulates brain activity and symptoms of neuropsychiatric disorders. However, stimulation effects substantially vary across individuals and brain regions. We combined transcranial magnetic stimulation (TMS) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) to investigate the neuronal basis of inter-individual and inter-areal differences after TMS. We found that stimulating sensory and cognitive areas yielded fundamentally heterogeneous effects. Stimulation of occipital cortex enhanced brain-wide functional connectivity and generative modeling of endogenous activity identified increased local inhibition and forward-signaling after TMS. Conversely, frontal stimulation decreased functional connectivity, associated with local disinhibition and disruptions of both feedforward and feedback connections. Finally, we identified brain-wide functional integration as a predictive marker for these heterogeneous stimulation effects in individual subjects. Together, our study suggests that modeling of local and global signaling parameters of a target area will improve the specificity of non-invasive brain stimulation for research and clinical applications.