The androgen-receptor isoform encoded by splice variant 7 lacks the ligand-binding domain, which is the target of enzalutamide and abiraterone, but remains constitutively active as a transcription factor. We hypothesized that detection of androgen-receptor splice variant 7 messenger RNA (AR-V7) in circulating tumor cells from men with advanced prostate cancer would be associated with resistance to enzalutamide and abiraterone.

Importance

 Complete metastatic ablation of oligometastatic prostate cancer may provide an alternative to early initiation of androgen deprivation therapy (ADT). 

Objective

 To determine if stereotactic ablative radiotherapy (SABR) improves oncologic outcomes in men with oligometastatic prostate cancer. 

Design, Setting, and Participants

 The Observation vs Stereotactic Ablative Radiation for Oligometastatic Prostate Cancer (ORIOLE) phase 2 randomized study accrued participants from 3 US radiation treatment facilities affiliated with a university hospital from May 2016 to March 2018 with a data cutoff date of May 20, 2019, for analysis. Of 80 men screened, 54 men with recurrent hormone-sensitive prostate cancer and 1 to 3 metastases detectable by conventional imaging who had not received ADT within 6 months of enrollment or 3 or more years total were randomized. 

Interventions

 Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive SABR or observation. 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome was progression at 6 months by prostate-specific antigen level increase, progression detected by conventional imaging, symptomatic progression, ADT initiation for any reason, or death. Predefined secondary outcomes were toxic effects of SABR, local control at 6 months with SABR, progression-free survival, Brief Pain Inventory (Short Form)–measured quality of life, and concordance between conventional imaging and prostate-specific membrane antigen (PSMA)–targeted positron emission tomography in the identification of metastatic disease. 

Results

 In the 54 men randomized, the median (range) age was 68 (61-70) years for patients allocated to SABR and 68 (64-76) years for those allocated to observation. Progression at 6 months occurred in 7 of 36 patients (19%) receiving SABR and 11 of 18 patients (61%) undergoing observation (P = .005). Treatment with SABR improved median progression-free survival (not reached vs 5.8 months; hazard ratio, 0.30; 95% CI, 0.11-0.81;P = .002). Total consolidation of PSMA radiotracer-avid disease decreased the risk of new lesions at 6 months (16% vs 63%;P = .006). No toxic effects of grade 3 or greater were observed. T-cell receptor sequencing identified significant increased clonotypic expansion following SABR and correlation between baseline clonality and progression with SABR only (0.082085 vs 0.026051;P = .03). 

Conclusions and Relevance

 Treatment with SABR for oligometastatic prostate cancer improved outcomes and was enhanced by total consolidation of disease identified by PSMA-targeted positron emission tomography. SABR induced a systemic immune response, and baseline immune phenotype and tumor mutation status may predict the benefit from SABR. These results underline the importance of prospective randomized investigation of the oligometastatic state with integrated imaging and biological correlates. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02680587

Importance

 We previously showed that detection of androgen receptor splice variant 7 (AR-V7) in circulating tumor cells (CTCs) from men with castration-resistant prostate cancer (CRPC) was associated with primary resistance to enzalutamide and abiraterone therapy, but the relevance of AR-V7 status in the context of chemotherapy is unknown. 

Objective

 To investigate whether AR-V7–positive patients would retain sensitivity to taxane chemotherapy and whether AR-V7 status would have a differential impact on taxane-treated men compared with enzalutamide- or abiraterone-treated men. 

Design, Setting, and Participants

 We examined CTCs for AR-V7 mRNA using a reverse-transcription polymerase chain reaction assay. From January 2013 to July 2014, we prospectively enrolled patients with metastatic CRPC initiating taxane chemotherapy (docetaxel or cabazitaxel) at a single academic institution (Johns Hopkins). Our prespecified statistical plan required a sample size of 36 taxane-treated men. 

Main Outcomes and Measures

 We evaluated associations between AR-V7 status and prostate-specific antigen (PSA) response rates, PSA progression-free survival (PSA PFS), and clinical and/or radiographic progression-free survival (PFS). After incorporating updated data from our prior study of 62 patients treated with enzalutamide or abiraterone, we also investigated the interaction between AR-V7 status (positive or negative) and treatment type (taxane vs enzalutamide or abiraterone). 

Results

 Of 37 taxane-treated patients enrolled, 17 (46%) had detectable AR-V7 in CTCs. Prostate-specific antigen responses were achieved in both AR-V7–positive and AR-V7–negative men (41% vs 65%;P = .19). Similarly, PSA PFS (hazard ratio [HR], 1.7, 95% CI, 0.6-5.0;P = .32) and PFS (HR, 2.7, 95% CI, 0.8-8.8;P = .11) were comparable in AR-V7–positive and AR-V7–negative patients. A significant interaction was observed between AR-V7 status and treatment type (P < .001). Clinical outcomes were superior with taxanes compared with enzalutamide or abiraterone therapy in AR-V7–positive men, whereas outcomes did not differ by treatment type in AR-V7–negative men. In AR-V7–positive patients, PSA responses were higher in taxane-treated vs enzalutamide- or abiraterone-treated men (41% vs 0%;P < .001), and PSA PFS and PFS were significantly longer in taxane-treated men (HR, 0.19 [95% CI, 0.07-0.52] for PSA PFS,P = .001; HR, 0.21 [95% CI, 0.07-0.59] for PFS,P = .003). 

Conclusions and Relevance

 Detection of AR-V7 in CTCs from men with metastatic CRPC is not associated with primary resistance to taxane chemotherapy. In AR-V7–positive men, taxanes appear to be more efficacious than enzalutamide or abiraterone therapy, whereas in AR-V7–negative men, taxanes and enzalutamide or abiraterone may have comparable efficacy. Circulating tumor cell–based AR-V7 detection may serve as a treatment selection biomarker in CRPC.

Purpose We reported previously that the detection of androgen receptor splice variant-7 (AR-V7) mRNA in circulating tumor cells (CTCs) correlated with poor outcomes from the use of abiraterone and enzalutamide in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC). Here, we expanded our cohort size to better characterize the prognostic significance of AR-V7 in this setting. Methods We prospectively enrolled 202 patients with CRPC starting abiraterone or enzalutamide and investigated the prognostic value of CTC detection (+ v –) and AR-V7 detection (+ v –) using a CTC-based AR-V7 mRNA assay. We examined ≥ 50% prostate-specific antigen (PSA) responses, PSA progression-free survival, clinical and radiologic progression-free survival, and overall survival. We constructed multivariable models adjusting for PSA, Gleason sum, number of prior hormone therapies, prior abiraterone or enzalutamide use, prior taxane use, presence of visceral metastases, and Eastern Cooperative Oncology Group score. We also separately examined the first-line and second-line novel hormonal therapy (NHT) settings. Results Median follow-up times were 15.0, 21.7, and 14.6 months for CTC–, CTC+/AR-V7– and CTC+/AR-V7+ patients, respectively. CTC+/AR-V7+ patients were more likely to have Gleason scores ≥ 8 ( P = .05), metastatic disease at diagnosis ( P = .01), higher PSA ( P < .01), prior abiraterone or enzalutamide use ( P = .03), prior taxane use ( P = .02), and Eastern Cooperative Oncology Group ≥ 1 ( P = .01). Outcomes for the overall cohort (and separately for the first-line and second-line NHT cohorts) were best for CTC– patients, intermediate for CTC+/AR-V7– patients, and worse for CTC+/AR-V7+ patients. These correlations remained significant in multivariable models. Conclusion This expanded analysis further characterizes the importance of CTC-based AR-V7 mRNA detection in predicting outcomes in patients with CRPC receiving first- and second-line NHT and, to the best of our knowledge, is the first to suggest that this assay be interpreted using three separate prognostic categories: CTC–, CTC+/AR-V7–, and CTC+/AR-V7+.

Purpose Persistence of ligand-mediated androgen receptor signaling has been documented in castration-resistant prostate cancers (CRPCs). Abiraterone acetate (AA) is a potent and selective inhibitor of CYP17, which is required for androgen biosynthesis in the testes, adrenal glands, and prostate tissue. This trial evaluated the efficacy and safety of AA in combination with prednisone to reduce the symptoms of secondary hyperaldosteronism that can occur with AA monotherapy. Patients and Methods Fifty-eight men with progressive metastatic CRPC who experienced treatment failure with docetaxel-based chemotherapy received AA (1,000 mg daily) with prednisone (5 mg twice daily). Twenty-seven (47%) patients had received prior ketoconazole. The primary outcome was ≥ 50% prostate-specific antigen (PSA) decline, with objective response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria, and changes in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) and circulating tumor cell (CTC) numbers. Safety was also evaluated. Results A ≥ 50% decline in PSA was confirmed in 22 (36%) patients, including 14 (45%) of 31 ketoconazole-naïve and seven (26%) of 27 ketoconazole-pretreated patients. Partial responses were seen in four (18%) of 22 patients with RECIST-evaluable target lesions. Improved ECOG PS was seen in 28% of patients. Median time to PSA progression was 169 days (95% CI, 82 to 200 days). CTC conversions with treatment from ≥ 5 to < 5 were noted in 10 (34%) of 29 patients. The majority of AA-related adverse events were grade 1 to 2, and no AA-related grade 4 events were seen. Conclusion AA plus prednisone was well tolerated, with encouraging antitumor activity in heavily pretreated CRPC patients. The incidence of mineralocorticoid-related toxicities (hypertension or hypokalemia) was reduced by adding low-dose prednisone. The combination of AA plus prednisone is recommended for phase III investigations.

Abstract The discovery that androgens play an important role in the progression of prostate cancer (PCa) has led to the development of androgen deprivation therapy as a first line of treatment against PCa. However, paradoxical growth inhibition has been observed, both experimentally and clinically, in a subset of PCa upon administration of supraphysiological levels of testosterone (SupraT). Here we report that SupraT activates cytoplasmic nucleic acid sensors and induces growth inhibition of SupraT-sensitive PCa cells. This is initiated by induction of two parallel autophagy-mediated processes, namely, ferritinophagy and nucleophagy. Consequently, autophagosomal DNA activates nucleic acid sensors that converge on NF-kappaB to drive immune signaling pathways. Chemokines and cytokines secreted by the tumor cells in response to SupraT results in increased migration of cytotoxic immune cells to tumor beds of animal xenografts and patient tumors. Collectively, our findings indicate that SupraT may inhibit a subset of PCa by activating nucleic acid sensors and downstream immune signaling.

Abstract Among the known nuclear exportins, CRM1 is the most studied prototype. Dysregulation of CRM1 occurs in many cancers, hence, understanding the role of CRM1 in cancer can help in developing synergistic therapeutics. The study investigates how CRM1 affects prostate cancer growth and survival. It examines the role of CRM1 in regulating androgen receptor (AR) and DNA repair in prostate cancer. Our findings reveal that CRM1 influences AR mRNA and protein stability, leading to a loss of AR protein upon CRM1 inhibition. Furthermore, it highlights the involvement of HSP90 alpha, a known AR chaperone, in the CRM1-dependent regulation of AR protein stability. The combination of CRM1 inhibition with an HSP90 inhibitor demonstrates potent effects on decreasing prostate cancer cell growth and survival. The study further explores the influence of CRM1 on DNA repair proteins and proposes a strategy of combining CRM1 inhibitors with DNA repair pathway inhibitors to decrease prostate cancer growth. Overall, the findings suggest that CRM1 plays a crucial role in prostate cancer growth, and a combination of inhibitors targeting CRM1 and DNA repair pathways could be a promising therapeutic strategy.

Abstract PURPOSE: High-dose intravenous vitamin C(HDIVC) administered to produce pharmacologic concentrations shows promise in preclinical models and small clinical trials, but larger prospective randomized trials are lacking. We evaluated the clinical benefit of combining HDIVC with docetaxel in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC). PATIENTS AND METHODS: This double-blind, placebo-controlled phase 2 trial randomized 47 patients 2:1 to receive docetaxel(75mg/m2 IV) with either HDIVC(1g/kg) or placebo. Co-primary endpoints were PSA50 response and adverse event rates. Secondary endpoints included overall survival, radiographic progression-free survival(rPFS), and quality-of-life measured using the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate(FACT-P) instrument. Correlative analyses included pharmacokinetics and oxidative stress markers. RESULTS: Eighty-nine percent of patients previously had 3 or more lines of therapy. PSA50 response rate was 41% in the HDIVC group and 33% in the placebo group(p=0.44), with comparable adverse event rates in both groups. There were no significant differences in FACT-P scores. Median rPFS was not significantly different between the HDIVC and placebo groups, with durations of 10.1 and 10.0 months(HR:1.35; 95%CI, 0.66-2.75, p=0.40). Median overall survival was 15.2 months in the HDIVC group and 29.5 in the placebo group(HR:1.98; 95%CI, 0.85-4.58, p=0.11). HDIVC did not decrease F2-isoprostanes, indicators of oxidative stress. The study was suspended after pre-specified interim analysis indicated futility in achieving primary endpoints. CONCLUSIONS: In this patient population, combining HDIVC with docetaxel did not improve PSA response, toxicity, or other clinical outcomes compared to docetaxel alone. Findings do not support the routine use of HDIVC in mCRPC treatment outside of clinical trials.

LBA5014 Background: Bipolar androgen therapy (BAT) for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) is administered by alternating between supraphysiologic and near-castrate serum testosterone levels through intramuscular administration of testosterone cypionate 400mg given every 28 days together with ongoing androgen suppression. BAT is effective in a subset of patients, but evidence for predictive treatment selection is lacking. The goal of the study is to determine whether blood-based markers can be identified in the TRANSFORMER study, a randomized trial of abiraterone-pretreated mCRPC patients assigned to BAT or enzalutamide (Enza). Methods: We conducted whole genome and whole exome sequencing of circulating tumor DNA samples collected from the TRANSFORMER study. In this post-hoc biomarker study of a randomized trial, we sought to identify markers that predict preferential benefit from BAT or Enza in mCRPC patients progressing on abiraterone. We compared clinical or radiographic progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) between BAT and Enza arms in subgroups defined by biomarker status and estimated treatment effects via the Cox regression model, stratified by duration of prior abiraterone treatment. To determine whether a molecular event is a predictive biomarker, we tested the interaction term of the dichotomized marker status by treatment arms. Statistical tests were two-sided, and p values ≤ 0.05 were deemed to indicate statistical significance. Results: We focused on somatic alterations implicated in androgen receptor (AR) signaling that can be detected at a relatively high frequency in blood samples. Whole genome sequencing and whole exome sequencing of cell-free DNA from 62 patients revealed tumor-specific AR pathway alterations, including AR point mutations and amplifications (33/62, 53.2%). In men with positive AR alterations detected in blood, BAT was more efficacious than Enza (median PFS 4.2 months vs. 2.9 months; hazard ratio [HR] 0.59[95% CI 0.25-1.37], P=0.22), while Enza was superior to BAT in those without AR alterations (median PFS 8.4 months vs. 3 months; HR 3.62[95%CI 1.44-9.1], P=0.006). We detected a significant interaction between AR alteration status and treatment types using PFS as the endpoint ( P interaction =0.002). The differential benefit is upheld with OS as the endpoint ( P interaction <0.001). In men with positive AR alterations, OS was longer with BAT compared with Enza (median OS 29.6 months vs. 24.1 months; HR 0.41[95% CI 0.16-1.03], P=0.058). In contrast, in men without AR alterations, OS was worse with BAT compared with Enza (median OS 19.3 months vs. NR; HR 4.38[95% CI 1.21-15.89], P=0.025). Conclusions: Metastatic CRPC patients progressing on abiraterone with AR alterations detected in blood may benefit preferentially from BAT. Routine liquid biopsy testing may enable further adoption of BAT.

Lysine-specific demethylase 1 (LSD1 or KDM1A) has emerged as a critical mediator of tumor progression in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Among mCRPC subtypes, neuroendocrine prostate cancer (NEPC) is an exceptionally aggressive variant driven by lineage plasticity, an adaptive resistance mechanism to androgen receptor axis-targeted therapies. Our study shows that LSD1 expression is elevated in NEPC and associated with unfavorable clinical outcomes. Using genetic approaches, we validated the on-target effects of LSD1 inhibition across various models. We investigated the therapeutic potential of bomedemstat, an orally bioavailable, irreversible LSD1 inhibitor with low nanomolar potency. Our findings demonstrate potent antitumor activity against CRPC models, including tumor regressions in NEPC patient-derived xenografts. Mechanistically, our study uncovers that LSD1 inhibition suppresses the neuronal transcriptional program by downregulating ASCL1 through disrupting LSD1:INSM1 interactions and de-repressing YAP1 silencing. Our data support the clinical development of LSD1 inhibitors for treating CRPC, especially the aggressive NE phenotype.