Abstract Understanding how higher order cognitive function emerges from the underlying brain structure depends on quantifying how the behaviour of discrete regions are integrated within the broader cortical landscape. Recent work has established that this macroscale brain organization and function can be quantified in a compact manner through the use of multivariate machine learning approaches that identify manifolds often described as cortical gradients. By quantifying topographic principles of macroscale organization, cortical gradients lend an analytical framework to study structural and functional brain organization across species, throughout development and aging, and its perturbations in disease. More generally, its macroscale perspective on brain organization offers novel possibilities to investigate the complex relationships between brain structure, function, and cognition in a quantified manner. Here, we present a compact workflow and open-access toolbox that allows for (i) the identification of gradients (from structural or functional imaging data), (ii) their alignment (across subjects or modalities), and (iii) their visualization (in embedding or cortical space). Our toolbox also allows for controlled association studies between gradients with other brain-level features, adjusted with respect to several null models that account for spatial autocorrelation. The toolbox is implemented in both Python and Matlab, programming languages widely used by the neuroimaging and network neuroscience communities. Several use-case examples and validation experiments demonstrate the usage and consistency of our tools for the analysis of functional and microstructural gradients across different spatial scales.

A bstract Multimodal neuroimaging grants a powerful window into the structure and function of the human brain at multiple scales. Recent methodological and conceptual advances have enabled investigations of the interplay between large-scale spatial trends (also referred to as gradients) in brain microstructure and connectivity, offering an integrative framework to study multiscale brain organization. Here, we share a multimodal MRI dataset for Microstructure-Informed Connectomics (MICA-MICs) acquired in 50 healthy adults (23 women; 29.54±5.62 years) who underwent high-resolution T1-weighted MRI, myelin-sensitive quantitative T1 relaxometry, diffusion-weighted MRI, and resting-state functional MRI at 3 Tesla. In addition to raw anonymized MRI data, this release includes brain-wide connectomes derived from i) resting-state functional imaging, ii) diffusion tractography, iii) microstructure covariance analysis, and iv) geodesic cortical distance, gathered across multiple parcellation scales. Alongside, we share large-scale gradients estimated from each modality and parcellation scale. Our dataset will facilitate future research examining the coupling between brain microstructure, connectivity, and macroscale function. MICA-MICs is available on the Canadian Open Neuroscience Platform’s data portal ( https://portal.conp.ca ).

Among ‘big data’ initiatives, the ENIGMA ( E nhancing N euroImaging G enetics through M eta- A nalysis) Consortium—a worldwide alliance of over 2,000 scientists diversified into over 50 Working Groups—has yielded some of the largest studies of the healthy and diseased brain. Integration of multisite datasets to assess transdiagnostic similarities and differences and to contextualize findings with respect to neural organization, however, have been limited. Here, we introduce the ENIGMA Toolbox, a Python/Matlab ecosystem for ( i ) accessing 100+ ENIGMA datasets, facilitating cross-disorder analysis, ( ii ) visualizing data on brain surfaces, and ( iii ) contextualizing findings at the microscale ( postmortem cytoarchitecture and gene expression) and macroscale (structural and functional connectomes). Our Toolbox equips scientists with tutorials to explore molecular, histological, and network correlates of noninvasive neuroimaging markers of brain disorders. Moreover, our Toolbox bridges the gap between standardized data processing protocols and analytic workflows and facilitates cross-consortia initiatives. The Toolbox is documented and openly available at http://enigma-toolbox.readthedocs.io . Abstract Figure

A bstract The vast net of fibres within and underneath the cortex is optimised to support the convergence of different levels of brain organisation. Here we propose a novel coordinate system of the human cortex based on an advanced model of its connectivity. Our approach is inspired by seminal, but so far largely neglected models of cortico-cortical wiring established by post mortem anatomical studies and capitalizes on cutting-edge neuroimaging and machine learning. The new model expands the currently prevailing diffusion MRI tractography approach by incorporation of additional features of cortical microstructure and cortico-cortical proximity. Studying several datasets, we could show that our coordinate system robustly recapitulates established sensory-limbic and anterior-posterior dimensions of brain organisation. A series of validation experiments showed that the new wiring space reflects cortical microcircuit features (including pyramidal neuron depth and glial expression) and allowed for competitive simulations of functional connectivity and dynamics across a broad range contexts (based on resting-state fMRI, task-based fMRI, and human intracranial EEG coherence). Our results advance our understanding of how cell-specific neurobiological gradients produce a hierarchical cortical wiring scheme that is concordant with increasing functional sophistication of human brain organisation. Our evaluations demonstrate the cortical wiring space bridges across scales of neural organisation and can be easily translated to single individuals.

A bstract Multimodal magnetic resonance imaging (MRI) has accelerated human neuroscience by fostering the analysis of brain structure, function, and connectivity across multiple scales and in living brains. The richness and complexity of multimodal neuroimaging, however, demands processing methods to integrate information across modalities and different spatial scales. Here, we present micapipe , an open processing pipeline for BIDS-conform multimodal MRI datasets. micapipe can generate i) structural connectomes derived from diffusion tractography, ii) functional connectomes derived from resting-state signal correlations, iii) geodesic distance matrices that quantify cortico-cortical proximity, and iv) microstructural profile covariance matrices that assess inter-regional similarity in cortical myelin proxies. These matrices are routinely generated across established 18 cortical parcellations (100-1000 parcels), in addition to subcortical and cerebellar parcellations. Results are represented on three different surface spaces (native, conte69, fsaverage5), and outputs are BIDS-conform. Processed outputs can be quality controlled at the individual and group level. micapipe was tested on several datasets and is available at https://github.com/MICA-MNI/micapipe , documented at https://micapipe.readthedocs.io/ , and containerized as a BIDS App http://bids-apps.neuroimaging.io/apps/ . We hope that micapipe will foster robust and integrative studies of human brain microstructure, morphology, and connectivity.

A bstract Adolescence is a critical time for the continued maturation of brain networks. Here, we assessed structural connectome development in a large longitudinal sample ranging from childhood to young adulthood. By projecting high-dimensional connectomes into compact manifold spaces, we identified a marked expansion of structural connectomes with the strongest effects in transmodal regions during adolescence. Findings reflected increased within-module connectivity together with increased segregation, indicating increasing differentiation of higher-order association networks from the rest of the brain. Projection of subcortico-cortical connectivity patterns into these manifolds showed parallel alterations in pathways centered on the caudate and thalamus. Connectome findings were contextualized via spatial transcriptome association analysis, highlighting genes enriched in cortex, thalamus, and striatum. Statistical learning of cortical and subcortical manifold features at baseline and their maturational change predicted measures of intelligence at follow-up. Our findings demonstrate that connectome manifold learning can bridge the conceptual and empirical gaps between macroscale network reconfigurations, microscale processes, and cognitive outcomes in adolescent development. I mpact Manifold learning of longitudinal brain network data provides novel insights into adolescent structural connectome maturation, and how multiple scales of cortical and subcortical organization interact in typical neurodevelopment.

A bstract Core features of higher-order cognition are hypothesized to be implemented via distributed cortical networks that are linked via long-range connections. However, these connections are biologically expensive, and it is unknown how the computational advantages long-range connections provide overcome the associated wiring costs. Our study investigated this question by exploring the relationship between long-range functional connections and local cortical microarchitecture. Specifically, our work (i) profiled distant cortical connectivity using resting-state fMRI and cortico-cortical geodesic distance mapping, (ii) assessed how long-range connections reflect local brain microarchitecture, and (iii) studied the microarchitectural similarity of regions connected through long-range connections. Analysis of two independent datasets indicated that sensory and motor areas had more clustered short-range connectivity patterns, while transmodal association cortices, including regions of the default mode network, were characterized by distributed, long-range connections. Confirmatory meta-analysis suggested that this topographical difference mirrored a shift in cognitive function, from perception/action towards emotional and social cognitive processing. Analysis of myelin-sensitive in vivo MRI in the same participants as well as post mortem histology and gene expression established that gradients in functional connectivity distance are paralleled by those present in cortical microarchitecture. Moreover, long-range connections were found to link together spatially remote regions of association cortex with an unexpectedly similar microarchitecture. These findings provide novel insights into how the organization of distributed functional networks in transmodal association cortex contribute to cognition, because they suggest that long-range connections link together distant islands of association cortex with similar microstructural features.

SUMMARY Epilepsy is increasingly conceptualized as a network disorder. In this cross-sectional mega-analysis, we integrated neuroimaging and connectome analysis to identify network associations with atrophy patterns in 1,021 adults with epilepsy compared to 1,564 healthy controls from 19 international sites. In temporal lobe epilepsy, areas of atrophy co-localized with highly interconnected cortical hub regions, whereas idiopathic generalized epilepsy showed preferential subcortical hub involvement. These morphological abnormalities were anchored to the connectivity profiles of distinct disease epicenters, pointing to temporo-limbic cortices in temporal lobe epilepsy and fronto-central cortices in idiopathic generalized epilepsy. Indices of progressive atrophy further revealed a strong influence of connectome architecture on disease progression in temporal lobe, but not idiopathic generalized, epilepsy. Our findings were reproduced across individual sites and single patients, and were robust across different analytical methods. Through worldwide collaboration in ENIGMA-Epilepsy, we provided novel insights into the macroscale features that shape the pathophysiology of common epilepsies.

A bstract Episodic memory is our ability to remember past events accurately. Pattern separation, the process of of orthogonalizing similar aspects of external information into nonoverlapping representations, is one of its mechanisms. Converging evidence suggests a pivotal role of the hippocampus, in concert with neocortical areas, in this process. The current study aimed to identify principal dimensions of functional activation associated with pattern separation in hippocampal and neocortical areas, in both healthy individuals and patients with lesions to the hippocampus. Administering a pattern separation fMRI paradigm to a group of healthy adults, we detected task-related activation in bilateral hippocampal and distributed neocortical areas. Capitalizing on manifold learning techniques applied to parallel resting-state fMRI data, we could identify that hippocampal and neocortical activity patterns were efficiently captured by their principal gradients of intrinsic functional connectivity, which follows the hippocampal long axis and sensory-fugal cortical organization. Functional activation patterns and their alignment with these principal dimensions were altered in patients. Notably, inter-individual differences in the concordance between task-related activity and intrinsic functional gradients were correlated with pattern separation performance in both patients and controls. Our work outlines a parsimonious approach to capture the functional underpinnings of episodic memory processes at the systems level, and to decode functional reorganization in clinical populations.

A bstract The parahippocampus-hippocampus complex in the mesiotemporal lobe (MTL) is implicated in many different cognitive processes, is compromised in numerous disorders, and exhibits a unique cytoarchitectural transition from six-layered isocortex to three-layered allocortex. Our study leveraged an ultra-high-resolution histological reconstruction of a human brain to (i) develop a continuous surface model of the MTL iso-to-allocortex transition and (ii) quantitatively characterise the region’s cytoarchitecture. We projected the model into the native space of in vivo functional magnetic resonance imaging of healthy adults to (iii) construct a generative model of its intrinsic circuitry and (iv) determine its relationship with distributed functional dynamics of macroscale isocortical fluctuations. We provide evidence that the most prominent axis of cytoarchitectural differentiation of the MTL follows infolding from iso-to-allocortex and is defined by depth-specific variations in neuron density. Intrinsic effective connectivity exhibited a more complex relationship to MTL geometry, varying across both iso-to-allocortical and anterior-posterior axes. Variation along the long axis of the MTL was associated with differentiation between transmodal and unimodal systems, with anterior regions linked to transmodal cortex. In contrast, the iso-to-allocortical gradient was associated with the multiple demand system, with isocortex linked to regions activated when task demands prohibit the use of prior knowledge. Our findings establish a novel model of the MTL, in which its broad influence on neural function emerges through the combination micro- and macro-scale structural features.