The Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa) was planned in the 1990s partly by researchers at the Medical Birth Registry of Norway (MBRN) 1 and partly by researchers at the National Institute of Public Health (from 2002 comprising MBRN as well as other institutions and renamed the Norwegian Institute of Public Health (NIPH). The study had a long planning phase involving many scientists who contributed ideas that helped to design questionnaires and to structure the biobank, which is described in detail elsewhere. 2 Collaboration was established with the Danish Birth Cohort Study, 3

This is an update of the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa) cohort profile which was published in 2006. Pregnant women attending a routine ultrasound examination were initially invited. The first child was born in October 1999 and the last in July 2009. The participation rate was 41%. The cohort includes more than 114 000 children, 95 000 mothers and 75 000 fathers. About 1900 pairs of twins have been born. There are approximately 16 400 women who participate with more than one pregnancy. Blood samples were obtained from both parents during pregnancy and from mothers and children (umbilical cord) after birth. Samples of DNA, RNA, whole blood, plasma and urine are stored in a biobank. During pregnancy, the mother responded to three questionnaires and the father to one. After birth, questionnaires were sent out when the child was 6 months, 18 months and 3 years old. Several sub-projects have selected participants for in-depth clinical assessment and exposure measures. The purpose of this update is to explain and describe new additions to the data collection, including questionnaires at 5, 7, 8 and 13 years as well as linkages to health registries, and to point to some findings and new areas of research. Further information can be found at [www.fhi.no/moba-en]. Researchers interested in collaboration and access to the data can complete an electronic application available on the MoBa website above.

Prenatal folic acid supplements reduce the risk of neural tube defects in children, but it has not been determined whether they protect against other neurodevelopmental disorders.To examine the association between maternal use of prenatal folic acid supplements and subsequent risk of autism spectrum disorders (ASDs) (autistic disorder, Asperger syndrome, pervasive developmental disorder-not otherwise specified [PDD-NOS]) in children.The study sample of 85,176 children was derived from the population-based, prospective Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). The children were born in 2002-2008; by the end of follow-up on March 31, 2012, the age range was 3.3 through 10.2 years (mean, 6.4 years). The exposure of primary interest was use of folic acid from 4 weeks before to 8 weeks after the start of pregnancy, defined as the first day of the last menstrual period before conception. Relative risks of ASDs were estimated by odds ratios (ORs) with 95% CIs in a logistic regression analysis. Analyses were adjusted for maternal education level, year of birth, and parity.Specialist-confirmed diagnosis of ASDs.At the end of follow-up, 270 children in the study sample had been diagnosed with ASDs: 114 with autistic disorder, 56 with Asperger syndrome, and 100 with PDD-NOS. In children whose mothers took folic acid, 0.10% (64/61,042) had autistic disorder, compared with 0.21% (50/24,134) in those unexposed to folic acid. The adjusted OR for autistic disorder in children of folic acid users was 0.61 (95% CI, 0.41-0.90). No association was found with Asperger syndrome or PDD-NOS, but power was limited. Similar analyses for prenatal fish oil supplements showed no such association with autistic disorder, even though fish oil use was associated with the same maternal characteristics as folic acid use.Use of prenatal folic acid supplements around the time of conception was associated with a lower risk of autistic disorder in the MoBa cohort. Although these findings cannot establish causality, they do support prenatal folic acid supplementation.

Daniel Gudbjartsson and colleagues report a genome-wide association study for atrial fibrillation, a condition associated with increased risk of stroke. They report a variant in ZFHX3 associated with atrial fibrillation as well as ischemic stroke. We expanded our genome-wide association study on atrial fibrillation (AF) in Iceland, which previously identified risk variants on 4q25, and tested the most significant associations in samples from Iceland, Norway and the United States. A variant in the ZFHX3 gene on chromosome 16q22, rs7193343-T, associated significantly with AF (odds ratio OR = 1.21, P = 1.4 × 10−10). This variant also associated with ischemic stroke (OR = 1.11, P = 0.00054) and cardioembolic stroke (OR = 1.22, P = 0.00021) in a combined analysis of five stroke samples.

Epilepsy affects 0.5% to 1% of children and is the most frequent chronic neurologic condition in childhood. Incidence rates appear to be declining in high-income countries. The validity of epilepsy diagnoses from different data sources varies, and contemporary population-based incidence studies are needed.The study was based on the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Potential epilepsy cases were identified through registry linkages and parental questionnaires. Cases were validated through medical record reviews and telephone interviews of parents.The study population included 112 744 children aged 3 to 13 years (mean 7.4 years) at end of registry follow-up (December 31, 2012). Of these, 896 had registry recordings and/or questionnaire reports of epilepsy. After validation, 587 (66%) met the criteria for an epilepsy diagnosis. The incidence rate of epilepsy was 144 per 100 000 person-years in the first year of life and 58 per 100 000 for ages 1 to 10 years. The cumulative incidence of epilepsy was 0.66% at age 10 years, with 0.62% having active epilepsy. The 309 children (34%) with erroneous reports of epilepsy from the registry and/or the questionnaires had mostly been evaluated for nonepileptic paroxysmal events, or they had undergone electroencephalography examinations because of other developmental or neurocognitive difficulties.Approximately 1 out of 150 children is diagnosed with epilepsy during the first 10 years of life, with the highest incidence rate observed during infancy. Validation of epilepsy diagnoses in administrative data and cohort studies is crucial because reported diagnoses may not meet diagnostic criteria for epilepsy.

Infant and childhood growth are dynamic processes characterized by drastic changes in fat mass and body mass index (BMI) at distinct developmental stages. To elucidate how genetic variation influences these processes, we performed the first genome-wide association study (GWAS) of BMI measurements at 12 time points from birth to eight years of age (9,286 children, 74,105 measurements) in the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa) with replication in 5,235 children (41,502 measurements). We identified five loci associated with BMI at distinct developmental stages with different patterns of association. Notably, we identified a novel transient effect in the leptin receptor (LEPR) locus, with no effect at birth, increasing effect on BMI in infancy, peaking at 6-12 months (rs2767486, P6m = 2.0 × 10-21, β6m = 0.16) and little effect after age five. A similar transient effect was found near the leptin gene (LEP), peaking at 1.5 years of age (rs10487505, P1.5y = 1.3 × 10-8, β1.5y = 0.079). Both signals are protein quantitative trait loci (pQTLs) for soluble LEPR and LEP in plasma in adults and independent from signals associated with other adult traits mapped to the respective genes, suggesting novel key roles of common variation in the leptin signaling pathway for healthy infant growth. Hence, our longitudinal analysis uncovers a complex and dynamic influence of common variation on BMI during infant and early childhood growth, dominated by the LEP-LEPR axis in infancy.

We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n=35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced Bayesian framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate ≤ 0.1. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained for severe neurodevelopmental delay, while 53 show higher frequencies in individuals ascertained for ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most of the risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In human cortex single-cell gene expression data, expression of risk genes is enriched in both excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory/inhibitory imbalance underlying ASD.