Objective: Neuroimaging studies show structural alterations of various brain regions in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), although nonreplications are frequent. The authors sought to identify cortical characteristics related to ADHD using large-scale studies. Methods: Cortical thickness and surface area (based on the Desikan–Killiany atlas) were compared between case subjects with ADHD (N=2,246) and control subjects (N=1,934) for children, adolescents, and adults separately in ENIGMA-ADHD, a consortium of 36 centers. To assess familial effects on cortical measures, case subjects, unaffected siblings, and control subjects in the NeuroIMAGE study (N=506) were compared. Associations of the attention scale from the Child Behavior Checklist with cortical measures were determined in a pediatric population sample (Generation-R, N=2,707). Results: In the ENIGMA-ADHD sample, lower surface area values were found in children with ADHD, mainly in frontal, cingulate, and temporal regions; the largest significant effect was for total surface area (Cohen’s d=−0.21). Fusiform gyrus and temporal pole cortical thickness was also lower in children with ADHD. Neither surface area nor thickness differences were found in the adolescent or adult groups. Familial effects were seen for surface area in several regions. In an overlapping set of regions, surface area, but not thickness, was associated with attention problems in the Generation-R sample. Conclusions: Subtle differences in cortical surface area are widespread in children but not adolescents and adults with ADHD, confirming involvement of the frontal cortex and highlighting regions deserving further attention. Notably, the alterations behave like endophenotypes in families and are linked to ADHD symptoms in the population, extending evidence that ADHD behaves as a continuous trait in the population. Future longitudinal studies should clarify individual lifespan trajectories that lead to nonsignificant findings in adolescent and adult groups despite the presence of an ADHD diagnosis.

Abstract Executive functioning is a higher-order cognitive process that is thought to depend on a brain network organization facilitating network integration across specialized subnetworks. The frontoparietal network (FPN), a subnetwork that has diverse connections to other brain modules, seems pivotal to this integration, and a more central role of regions in the FPN has been related to better executive functioning. Brain networks can be constructed using different modalities: diffusion MRI (dMRI) can be used to reconstruct structural networks, while resting-state fMRI (rsfMRI) and magnetoencephalography (MEG) yield functional networks. These networks are often studied in a unimodal way, which cannot capture potential complementary or synergistic modal information. The multilayer framework is a relatively new approach that allows for the integration of different modalities into one ‘network of networks’. It has already yielded promising results in the field of neuroscience, having been related to e.g. cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease. Multilayer analyses thus have the potential to help us better understand the relation between brain network organization and executive functioning. Here, we hypothesized a positive association between centrality of the FPN and executive functioning, and we expected that multimodal multilayer centrality would supersede unilayer centrality in explaining executive functioning. We used dMRI, rsfMRI, MEG, and neuropsychological data obtained from 33 healthy adults (age range 22-70 years) to construct eight modality-specific unilayer networks (dMRI, fMRI, and six MEG frequency bands), as well as a multilayer network comprising all unilayer networks. Interlayer links in the multilayer network were present only between a node’s counterpart across layers. We then computed and averaged eigenvector centrality of the nodes within the FPN for every uni- and multilayer network and used multiple regression models to examine the relation between uni- or multilayer centrality and executive functioning. We found that higher multilayer FPN centrality, but not unilayer FPN centrality, was related to better executive functioning. To further validate multilayer FPN centrality as a relevant measure, we assessed its relation with age. Network organization has been shown to change across the life span, becoming increasingly efficient up to middle age and regressing to a more segregated topology at higher age. Indeed, the relation between age and multilayer centrality followed an inverted-U shape. These results show the importance of FPN integration for executive functioning as well as the value of a multilayer framework in network analyses of the brain. Multilayer network analysis may particularly advance our understanding of the interplay between different brain network aspects in clinical populations, where network alterations differ across modalities. Highlights: Multimodal neuroimaging and neurophysiology data were collected in healthy adults Multilayer frontoparietal centrality was positively associated with executive functioning Unilayer (unimodal) centralities were not associated with executive functioning There was an inverted-U relationship between multilayer centrality and age

Abstract Background Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) potentiate serotonergic neurotransmission by blocking the serotonin transporter (5-HTT), but the functional brain response to SSRIs involves neural circuits beyond regions with high 5-HTT expression. Currently, it is unclear whether and how changes in 5-HTT availability after SSRI administration modulate brain function of key serotoninergic circuits, including those characterized by high availability of serotonin 1A receptors (5-HT1AR). Aim We investigated the association between 5-HTT availability and 5-HTT- and 5-HT1AR-enriched functional connectivity (FC) after an acute citalopram challenge. Methods We analyzed multimodal data from a dose-response, placebo-controlled, double-blind study, in which 45 healthy women were randomized into three groups receiving placebo, a low (4 mg), or high (16 mg) oral dose of citalopram. Receptor-Enhanced Analysis of functional Connectivity by Targets was used to estimate 5-HTT- and 5-HT1AR-enriched FC from resting-state and task-based fMRI. 5-HTT availability was determined using [ 123 I]FP-CIT single-photon emission computerized tomography. Results 5-HTT availability was negatively correlated with resting-state 5-HTT-enriched FC, and with task-dependent 5-HT1AR-enriched FC. Our exploratory analyses revealed lower 5-HT1AR-enriched FC in the low dose group compared to the high dose group at rest and the placebo group during the task. Conclusions Taken together, our findings provide evidence for differential links between 5-HTT availability and brain function within 5-HTT and 5-HT1AR pathways and in context- and dose-dependent manner. As such, they support a potential pivotal role of the 5-HT1AR in the effects of citalopram on the brain and add to its potential as a therapeutic avenue for mood and anxiety disturbances.

Abstract Introductions Functional magnetic resonance spectroscopy (fMRS) is a non-invasive technique for measuring dynamic changes in neurometabolites. While previous studies have observed concentration changes in metabolites during neural activation, the relationship between neurometabolite response and stimulus intensity and timing requires further investigation. To address this, we conducted an interleaved fMRS and functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiment using a visual stimulus with varying contrast levels. Methods A total of 20 datasets were acquired on a 7T MRI scanner. The visual task consisted of two STIM blocks (30s/20s ON/OFF, four minutes), with 10% or 100% contrast, interleaved with a four minutes REST block. A dynamic fitting approach was used for fMRS data analysis. For metabolite level changes, the STIM conditions were modeled in two different ways: either considering the full STIM block as active condition (full-block model) or only modeling the ON blocks as active condition (sub-block model). For linewidth changes due to the BOLD effect, STIM conditions were modeled using the sub-block model. Results For both models, we observed significant increases in glutamate levels for both the 10% and 100% visual contrasts, but no significant difference between the contrasts. Decreases in aspartate, and glucose, and increases in total N-acetylaspartate and total creatine were also detected, although less consistently across both 10% and 100% visual contrasts. BOLD-driven linewidth decreases and fMRI-derived BOLD increases within the MRS voxel were observed at both 10% and 100% contrasts, with larger changes at 100% compared to 10% in the fMRI-derived BOLD only. We observed a non-linear relation between visual contrast, the BOLD response, and the glutamate response. Conclusion Our study highlights the potential of fMRS as a complementary technique to BOLD fMRI for investigating the complex interplay between visual contrast, neural activity, and neurometabolism. Future studies should further explore the temporal response profiles of different neurometabolites and refine the statistical models used for fMRS analysis.

Background: Major depressive disorder (MDD) is associated with an increased risk of brain atrophy, aging-related diseases, and mortality. We examined potential advanced brain aging in MDD patients, and whether this process is associated with clinical characteristics in a large multi-center international dataset. Methods: We performed a mega-analysis by pooling brain measures derived from T1-weighted MRI scans from 29 samples worldwide. Normative brain aging was estimated by predicting chronological age (10-75 years) from 7 subcortical volumes, 34 cortical thickness and 34 surface area, lateral ventricles and total intracranial volume measures separately in 1,147 male and 1,386 female controls from the ENIGMA MDD working group. The learned model parameters were applied to 1,089 male controls and 1,167 depressed males, and 1,326 female controls and 2,044 depressed females to obtain independent unbiased brain-based age predictions. The difference between predicted brain age and chronological age was calculated to indicate brain predicted age difference (brain-PAD). Findings: On average, MDD patients showed a higher brain-PAD of +0.90 (SE 0.21) years (Cohen's d=0.12, 95% CI 0.06-0.17) compared to controls. Relative to controls, first-episode and currently depressed patients showed higher brain-PAD (+1.2 [0.3] years), and the largest effect was observed in those with late-onset depression (+1.7 [0.7] years). In addition, higher brain-PAD was associated with higher self-reported depressive symptomatology (b=0.05, p=0.004). Interpretation: This highly powered collaborative effort showed subtle patterns of abnormal structural brain aging in MDD. Substantial within-group variance and overlap between groups were observed. Longitudinal studies of MDD and somatic health outcomes are needed to further assess the predictive value of these brain-PAD estimates.

Abstract Neuroimaging techniques are crucial for understanding pharmacological treatment effects in neuropsychiatric disorders. Here, we present a novel approach that simultaneously assesses hemodynamic and neurometabolic brain responses to psychotropic drugs using interleaved pharmacological magnetic resonance imaging (phMRI) and magnetic resonance spectroscopy (phMRS). This method was tested using a double-dose, placebo-controlled, randomized, crossover design using S-ketamine, and acquiring 7 Tesla phMRI and phMRS data to evaluate time- and dose-dependent effects in 32 healthy controls. S-ketamine elicited robust phMRI responses in the dorsal-frontal, cingulate, and insular cortices, which correlated with glutamate and opioid receptor maps and subjective dissociation scores. These hemodynamic changes were paralleled by increases in glutamate and lactate, especially at higher doses. Furthermore, accuracy in predicting received S-ketamine dose increased when combining both techniques. Here, we show for the first time that concurrent phMRI and phMRS assessments provide important complementary insights into the functional brain response to pharmacological interventions.

Abstract Stimulant medication is effective in alleviating overall symptom severity of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), yet interindividual variability in treatment response and tolerability still exists. While network analysis has identified differences in ADHD symptom relations, the impact of stimulant medication remains unexplored. Increased understanding of this association could provide valuable insights for optimizing treatment approaches for individuals with ADHD. In this study, we compared and characterized ADHD symptom networks (including 18 ADHD symptoms) between stimulant-treated ( n = 348) and untreated ( n = 70) individuals with ADHD and non-ADHD controls (NACs; n = 444). Moreover, we compared symptom networks between subgroups defined by their stimulant treatment trajectory (early-and-intense use, late-and-moderate use). Stimulant-treated individuals with ADHD showed stronger associations between symptoms, compared with untreated individuals with ADHD and NACs. We found no differences in symptom networks between the stimulant treatment trajectory subgroups. Prospective longitudinal studies are needed to disentangle whether the identified differences stem from treatment or pre-existing factors.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Arterial spin labeling (ASL) has undergone significant development since its inception, with a focus on improving standardization and reproducibility of its acquisition and quantification. In a community-wide effort towards robust and reproducible clinical ASL image processing, we developed the software package ExploreASL, allowing standardized analyses across centers and scanners. The procedures used in ExploreASL capitalize on published image processing advancements and address the challenges of multi-center datasets with scanner-specific processing and artifact reduction to limit patient exclusion. ExploreASL is self-contained, written in MATLAB and based on Statistical Parameter Mapping (SPM) and runs on multiple operating systems. The toolbox adheres to previously defined international standards for data structure, provenance, and best analysis practice. ExploreASL was iteratively refined and tested in the analysis of >10,000 ASL scans using different pulse-sequences in a variety of clinical populations, resulting in four processing modules: Import, Structural, ASL, and Population that perform tasks, respectively, for data curation, structural and ASL image processing and quality control, and finally preparing the results for statistical analyses on both single-subject and group level. We illustrate ExploreASL processing results from three cohorts: perinatally HIV-infected children, healthy adults, and elderly at risk for neurodegenerative disease. We show the reproducibility for each cohort when processed at different centers with different operating systems and MATLAB versions, and its effects on the quantification of gray matter cerebral blood flow. ExploreASL facilitates the standardization of image processing and quality control, allowing the pooling of cohorts to increase statistical power and discover between-group perfusion differences. Ultimately, this workflow may advance ASL for wider adoption in clinical studies, trials, and practice.

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is linked with dysfunction in frontal-striatal, fronto-limbic, and visual brain regions. Research using proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) suggests that altered neurometabolite levels, like glutamate, may contribute to this dysfunction. However, static neurometabolite levels in OCD patients have shown inconsistent results, likely due to previous studies' limited focus on neurometabolite dynamics. We employ functional MRS (fMRS) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) to explore these dynamics and brain activation during OCD symptom provocation. We utilized a combined 7-tesla fMRI-fMRS setup to examine task-related BOLD response and glutamate changes in the lateral occipital cortex (LOC) of 30 OCD participants and 34 matched controls during an OCD-specific symptom provocation task. The study examined main effects and between-group differences in brain activation and glutamate levels during the task. A whole sample task-effects analysis on data meeting predefined quality criteria showed significant glutamate increases (n = 41 (22 OCD, 19 controls), mean change: 3.2 %, z = 3.75, p < .001) and task activation (n = 54 (26 OCD, 28 controls), p < .001) in the LOC during OCD blocks compared to neutral blocks. However, no differences in task-induced glutamate dynamics or activation between groups were found, nor a correlation between glutamate levels and task activation. We were able to measure task-induced increases in glutamate and BOLD levels, emphasizing its feasibility for OCD research. The absence of group differences highlights the need for further exploration to discern to what extent neurometabolite dynamics differ between OCD patients and controls. Once established, future studies can use pre-post intervention fMRS-fMRI to probe the effects of therapies modulating glutamate pathways in OCD.