Age-associated comorbidities (cardiovascular and renal disease) were more prevalent among HIV-positive compared with HIV-uninfected patients. Comorbidity was associated with cardiovascular risk factors, but also with HIV infection, immunodeficiency, and, to a lesser extent, systemic inflammation and prior high-dose ritonavir use. Background. Human immunodeficiency virus (HIV)-infected individuals may be at increased risk of age-associated noncommunicable comorbidities (AANCCs). Methods. Cross-sectional analyses of AANCC prevalence (including cardiovascular, metabolic, pulmonary, renal, bone, and malignant disease) and risk factors in a prospective cohort study of HIV type 1–infected individuals and HIV-uninfected controls, who were aged ≥45 years and comparable regarding most lifestyle and demographic factors. Results. HIV-infected participants (n = 540) had a significantly higher mean number of AANCCs than controls (n = 524) (1.3 [SD, 1.14] vs 1.0 [SD, 0.95]; P < .001), with significantly more HIV-infected participants having ≥1 AANCC (69.4% vs 61.8%; P = .009). Hypertension, myocardial infarction, peripheral arterial disease, and impaired renal function were significantly more prevalent among HIV-infected participants. Risk of AANCC by ordinal logistic regression was independently associated with age, smoking, positive family history for cardiovascular/metabolic disease, and higher waist-to-hip ratio, but also with HIV infection (odds ratio, 1.58 [95% confidence interval, 1.23–2.03]; P < .001). In those with HIV, longer exposure to CD4 counts <200 cells/µL, and, to a lesser extent, higher levels of high-sensitivity C-reactive protein and soluble CD14, and longer prior use of high-dose ritonavir (≥400 mg/24 hours) were each also associated with a higher risk of AANCCs. Conclusions. All AANCCs were numerically more prevalent, with peripheral arterial, cardiovascular disease, and impaired renal function significantly so, among HIV-infected participants compared with HIV-uninfected controls. Besides recognized cardiovascular risk factors, HIV infection and longer time spent with severe immunodeficiency increased the risk of a higher composite AANCC burden. There was a less pronounced contribution from residual inflammation, immune activation, and prior high-dose ritonavir use.

Despite decades of research, the pathophysiology of bipolar disorder (BD) is still not well understood. Structural brain differences have been associated with BD, but results from neuroimaging studies have been inconsistent. To address this, we performed the largest study to date of cortical gray matter thickness and surface area measures from brain magnetic resonance imaging scans of 6503 individuals including 1837 unrelated adults with BD and 2582 unrelated healthy controls for group differences while also examining the effects of commonly prescribed medications, age of illness onset, history of psychosis, mood state, age and sex differences on cortical regions. In BD, cortical gray matter was thinner in frontal, temporal and parietal regions of both brain hemispheres. BD had the strongest effects on left pars opercularis (Cohen’s d=−0.293; P=1.71 × 10−21), left fusiform gyrus (d=−0.288; P=8.25 × 10−21) and left rostral middle frontal cortex (d=−0.276; P=2.99 × 10−19). Longer duration of illness (after accounting for age at the time of scanning) was associated with reduced cortical thickness in frontal, medial parietal and occipital regions. We found that several commonly prescribed medications, including lithium, antiepileptic and antipsychotic treatment showed significant associations with cortical thickness and surface area, even after accounting for patients who received multiple medications. We found evidence of reduced cortical surface area associated with a history of psychosis but no associations with mood state at the time of scanning. Our analysis revealed previously undetected associations and provides an extensive analysis of potential confounding variables in neuroimaging studies of BD.

Aims/hypothesis. The degree of glycaemia has been shown to be associated with all-cause and cardiovascular mortality in diabetic subjects. Whether this association also exists in the general population is still controversial. We studied the predictive value of fasting plasma glucose, 2-hour post-load glucose and HbA1 c in a population-based cohort of 2363 older (50–75 years) subjects, without known diabetes. Methods. Relative risks (RR) of all-cause and cardiovascular mortality were estimated by Cox proportional hazards model, adjusting for age and sex, and additionally for known cardiovascular risk factors. Results. During 8 years of follow-up, 185 subjects died; 98 of cardiovascular causes. Fasting plasma glucose was only predictive in the diabetic range, although the risks started to increase at about 6.1 mmol/l. Post-load glucose and HbA1 c values were, even within the non-diabetic range, associated with an increased risk (p for linear trend < 0.05). These increased risks were mostly, but not completely, attributable to known cardiovascular risk factors. After exclusion of subjects with newly diagnosed diabetes or with pre-existent cardiovascular disease (n = 551), a 5.8 mmol/l increase of post-load glucose (corresponding to two standard deviations of the population distribution) was associated with a higher age-adjusted and sex-adjusted risk of all-cause (RR 2.24) and cardiovascular mortality (RR 3.40) (p < 0.05). After additional adjustment for known cardiovascular risk factors, these relative risks were still statistically significant, with values of 2.20 and 3.00 respectively (p < 0.05). Conclusion/interpretation. High glycaemic variables, especially 2-h post-load glucose concentrations and to a lesser extent HbA1 c values, indicate a risk of all-cause and cardiovascular mortality in a general population without known diabetes. [Diabetologia (1999) 42: 926–931]

Abstract Defining reference models for population variation, and the ability to study individual deviations is essential for understanding inter-individual variability and its relation to the onset and progression of medical conditions. In this work, we assembled a reference cohort of neuroimaging data from 82 sites (N=58,836; ages 2-100) and use normative modeling to characterize lifespan trajectories of cortical thickness and subcortical volume. Models are validated against a manually quality checked subset (N=24,354) and we provide an interface for transferring to new data sources. We showcase the clinical value by applying the models to a transdiagnostic psychiatric sample (N=1,985), showing they can be used to quantify variability underlying multiple disorders whilst also refining case-control inferences. These models will be augmented with additional samples and imaging modalities as they become available. This provides a common reference platform to bind results from different studies and ultimately paves the way for personalized clinical decision making.

Abstract In this work, we expand the normative model repository introduced in Rutherford et al. (2022a ) to include normative models charting lifespan trajectories of structural surface area and brain functional connectivity, measured using two unique resting-state network atlases (Yeo-17 and Smith-10), and an updated online platform for transferring these models to new data sources. We showcase the value of these models with a head-to-head comparison between the features output by normative modeling and raw data features in several benchmarking tasks: mass univariate group difference testing (schizophrenia versus control), classification (schizophrenia versus control), and regression (predicting general cognitive ability). Across all benchmarks, we confirm the advantage (i.e., stronger effect sizes, more accurate classification and prediction) of using normative modeling features. We intend for these accessible resources to facilitate wider adoption of normative modeling across the neuroimaging community.

Background: Major depressive disorder (MDD) is associated with an increased risk of brain atrophy, aging-related diseases, and mortality. We examined potential advanced brain aging in MDD patients, and whether this process is associated with clinical characteristics in a large multi-center international dataset. Methods: We performed a mega-analysis by pooling brain measures derived from T1-weighted MRI scans from 29 samples worldwide. Normative brain aging was estimated by predicting chronological age (10-75 years) from 7 subcortical volumes, 34 cortical thickness and 34 surface area, lateral ventricles and total intracranial volume measures separately in 1,147 male and 1,386 female controls from the ENIGMA MDD working group. The learned model parameters were applied to 1,089 male controls and 1,167 depressed males, and 1,326 female controls and 2,044 depressed females to obtain independent unbiased brain-based age predictions. The difference between predicted brain age and chronological age was calculated to indicate brain predicted age difference (brain-PAD). Findings: On average, MDD patients showed a higher brain-PAD of +0.90 (SE 0.21) years (Cohen's d=0.12, 95% CI 0.06-0.17) compared to controls. Relative to controls, first-episode and currently depressed patients showed higher brain-PAD (+1.2 [0.3] years), and the largest effect was observed in those with late-onset depression (+1.7 [0.7] years). In addition, higher brain-PAD was associated with higher self-reported depressive symptomatology (b=0.05, p=0.004). Interpretation: This highly powered collaborative effort showed subtle patterns of abnormal structural brain aging in MDD. Substantial within-group variance and overlap between groups were observed. Longitudinal studies of MDD and somatic health outcomes are needed to further assess the predictive value of these brain-PAD estimates.

Abstract Background Intranasal esketamine is an approved drug for treatment‐resistant depression (TRD); however, it is costly and may result in specific adverse effects. In this single case study, we explored if oral esketamine can be a suitable alternative. Methods In collaboration with a 39‐year‐old female with TRD, we compared plasma concentration curves of intranasal (84 mg) and oral (1, 2 and 4 mg/kg) esketamine. Because oral esketamine has a relatively low bioavailability, it results in a different ratio between esketamine and its primary metabolite noresketamine. To increase the bioavailability of oral esketamine, we co‐administered a single dose of the cytochrome P‐450 (CYP) 3A4 inhibitor cobicistat (150 mg). Results For all doses administered, oral esketamine resulted in lower esketamine but higher noresketamine peak plasma concentrations compared with intranasal treatment. Using oral esketamine it was not possible to generate a similar esketamine plasma concentration curve as with the intranasal treatment, except when combined with cobicistat (esketamine 2 mg/kg plus cobicistat 150 mg). Conclusions Our findings demonstrate that cobicistat effectively increases the bioavailability of oral esketamine. Further research is required in a larger population, especially to investigate the clinical benefit of cobicistat as a booster drug for oral esketamine.