Schizophrenia has a heritability of 60–80%1, much of which is attributable to common risk alleles. Here, in a two-stage genome-wide association study of up to 76,755 individuals with schizophrenia and 243,649 control individuals, we report common variant associations at 287 distinct genomic loci. Associations were concentrated in genes that are expressed in excitatory and inhibitory neurons of the central nervous system, but not in other tissues or cell types. Using fine-mapping and functional genomic data, we identify 120 genes (106 protein-coding) that are likely to underpin associations at some of these loci, including 16 genes with credible causal non-synonymous or untranslated region variation. We also implicate fundamental processes related to neuronal function, including synaptic organization, differentiation and transmission. Fine-mapped candidates were enriched for genes associated with rare disruptive coding variants in people with schizophrenia, including the glutamate receptor subunit GRIN2A and transcription factor SP4, and were also enriched for genes implicated by such variants in neurodevelopmental disorders. We identify biological processes relevant to schizophrenia pathophysiology; show convergence of common and rare variant associations in schizophrenia and neurodevelopmental disorders; and provide a resource of prioritized genes and variants to advance mechanistic studies. A genome-wide association study including over 76,000 individuals with schizophrenia and over 243,000 control individuals identifies common variant associations at 287 genomic loci, and further fine-mapping analyses highlight the importance of genes involved in synaptic processes.

Alcohol consumption has been linked to over 200 diseases and is responsible for over 5% of the global disease burden. Well-known genetic variants in alcohol metabolizing genes, for example, ALDH2 and ADH1B, are strongly associated with alcohol consumption but have limited impact in European populations where they are found at low frequency. We performed a genome-wide association study (GWAS) of self-reported alcohol consumption in 112 117 individuals in the UK Biobank (UKB) sample of white British individuals. We report significant genome-wide associations at 14 loci. These include single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in alcohol metabolizing genes (ADH1B/ADH1C/ADH5) and two loci in KLB, a gene recently associated with alcohol consumption. We also identify SNPs at novel loci including GCKR, CADM2 and FAM69C. Gene-based analyses found significant associations with genes implicated in the neurobiology of substance use (DRD2, PDE4B). GCTA analyses found a significant SNP-based heritability of self-reported alcohol consumption of 13% (se=0.01). Sex-specific analyses found largely overlapping GWAS loci and the genetic correlation (rG) between male and female alcohol consumption was 0.90 (s.e.=0.09, P-value=7.16 × 10-23). Using LD score regression, genetic overlap was found between alcohol consumption and years of schooling (rG=0.18, s.e.=0.03), high-density lipoprotein cholesterol (rG=0.28, s.e.=0.05), smoking (rG=0.40, s.e.=0.06) and various anthropometric traits (for example, overweight, rG=-0.19, s.e.=0.05). This study replicates the association between alcohol consumption and alcohol metabolizing genes and KLB, and identifies novel gene associations that should be the focus of future studies investigating the neurobiology of alcohol consumption.

Variable, glutamine-encoding, CAA interruptions indicate that a property of the uninterrupted HTT CAG repeat sequence, distinct from the length of huntingtin's polyglutamine segment, dictates the rate at which Huntington's disease (HD) develops. The timing of onset shows no significant association with HTT cis-eQTLs but is influenced, sometimes in a sex-specific manner, by polymorphic variation at multiple DNA maintenance genes, suggesting that the special onset-determining property of the uninterrupted CAG repeat is a propensity for length instability that leads to its somatic expansion. Additional naturally occurring genetic modifier loci, defined by GWAS, may influence HD pathogenesis through other mechanisms. These findings have profound implications for the pathogenesis of HD and other repeat diseases and question the fundamental premise that polyglutamine length determines the rate of pathogenesis in the "polyglutamine disorders."

Major depressive disorder (MDD) is a notably complex illness with a lifetime prevalence of 14%. 1 It is often chronic or recurrent and is thus accompanied by considerable morbidity, excess mortality, substantial costs, and heightened risk of suicide. 2-7 MDD is a major cause of disability worldwide. 8 We conducted a genome-wide association (GWA) meta-analysis in 130,664 MDD cases and 330,470 controls, and identified 44 independent loci that met criteria for statistical significance. We present extensive analyses of these results which provide new insights into the nature of MDD. The genetic findings were associated with clinical features of MDD, and implicated prefrontal and anterior cingulate cortex in the pathophysiology of MDD (regions exhibiting anatomical differences between MDD cases and controls). Genes that are targets of antidepressant medications were strongly enriched for MDD association signals (P=8.5×10 −10 ), suggesting the relevance of these findings for improved pharmacotherapy of MDD. Sets of genes involved in gene splicing and in creating isoforms were also enriched for smaller MDD GWA P-values, and these gene sets have also been implicated in schizophrenia and autism. Genetic risk for MDD was correlated with that for many adult and childhood onset psychiatric disorders. Our analyses suggested important relations of genetic risk for MDD with educational attainment, body mass, and schizophrenia: the genetic basis of lower educational attainment and higher body mass were putatively causal for MDD whereas MDD and schizophrenia reflected a partly shared biological etiology. All humans carry lesser or greater numbers of genetic risk factors for MDD, and a continuous measure of risk underlies the observed clinical phenotype. MDD is not a distinct entity that neatly demarcates normalcy from pathology but rather a useful clinical construct associated with a range of adverse outcomes and the end result of a complex process of intertwined genetic and environmental effects. These findings help refine and define the fundamental basis of MDD.

Abstract

Background

 Huntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat in the HTT gene. It is diagnosed following a standardized examination of motor control and often presents with cognitive decline and psychiatric symptoms. Recent studies have detected genetic loci modifying the age at onset of motor symptoms in HD, but genetic factors influencing cognitive and psychiatric presentations are unknown. 

Methods

 We tested the hypothesis that psychiatric and cognitive symptoms in HD are influenced by the same common genetic variation as in the general population by 1) constructing polygenic risk scores from large genome-wide association studies of psychiatric and neurodegenerative disorders and of intelligence and 2) testing for correlation with the presence of psychiatric and cognitive symptoms in a large sample (n = 5160) of patients with HD. 

Results

 Polygenic risk score for major depression was associated specifically with increased risk of depression in HD, as was schizophrenia risk score with psychosis and irritability. Cognitive impairment and apathy were associated with reduced polygenic risk score for intelligence. 

Conclusions

 Polygenic risk scores for psychiatric disorders, particularly depression and schizophrenia, are associated with increased risk of the corresponding psychiatric symptoms in HD, suggesting a common genetic liability. However, the genetic liability to cognitive impairment and apathy appears to be distinct from other psychiatric symptoms in HD. No associations were observed between HD symptoms and risk scores for other neurodegenerative disorders. These data provide a rationale for treatments effective in depression and schizophrenia to be used to treat depression and psychotic symptoms in HD.

Abstract Alcohol consumption has been linked to over 200 diseases and is responsible for over 5% of the global disease burden. Well known genetic variants in alcohol metabolizing genes, e.g. ALDH2, ADH1B, are strongly associated with alcohol consumption but have limited impact in European populations where they are found at low frequency. We performed a genome-wide association study (GWAS) of self-reported alcohol consumption in 112,117 individuals in the UK Biobank (UKB) sample of white British individuals. We report significant genome-wide associations at 8 independent loci. These include SNPs in alcohol metabolizing genes ( ADH1B/ADH1C/ADH5 ) and 2 loci in KLB, a gene recently associated with alcohol consumption. We also identify SNPs at novel loci including GCKR, PXDN, CADM2 and TNFRSF11A. Gene-based analyses found significant associations with genes implicated in the neurobiology of substance use ( CRHR1, DRD2 ), and genes previously associated with alcohol consumption ( AUTS2 ). GCTA-GREML analyses found a significant SNP-based heritability of self-reported alcohol consumption of 13% (S.E.=0.01). Sex-specific analyses found largely overlapping GWAS loci and the genetic correlation between male and female alcohol consumption was 0.73 (S.E.=0.09, p-value = 1.37 x 10 −16 ). Using LD score regression, genetic overlap was found between alcohol consumption and schizophrenia (rG=0.13, S.E=0.04), HDL cholesterol (rG=0.21, S.E=0.05), smoking (rG=0.49, S.E=0.06) and various anthropometric traits (e.g. Overweight, rG=-0.19, S.E.=0.05). This study replicates the association between alcohol consumption and alcohol metabolizing genes and KLB , and identifies 4 novel gene associations that should be the focus of future studies investigating the neurobiology of alcohol consumption.

SUMMARY The effects of variable, glutamine-encoding, CAA interruptions indicate that a property of the uninterrupted HTT CAG repeat sequence, distinct from huntingtin’s polyglutamine segment, dictates the rate at which HD develops. The timing of onset shows no significant association with HTT cis -eQTLs but is influenced, sometimes in a sex-specific manner, by polymorphic variation at multiple DNA maintenance genes, suggesting that the special onset-determining property of the uninterrupted CAG repeat is a propensity for length instability that leads to its somatic expansion. Additional naturally-occurring genetic modifier loci, defined by GWAS, may influence HD pathogenesis through other mechanisms. These findings have profound implications for the pathogenesis of HD and other repeat diseases and question a fundamental premise of the “polyglutamine disorders”.

Abstract Huntington’s disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat in the HTT gene. It is diagnosed following a standardized exam of motor control and often presents with cognitive decline and psychiatric symptoms. Recent studies have detected genetic loci modifying the age at onset of motor symptoms in HD, but genetic factors influencing cognitive and psychiatric presentations are unknown. We tested the hypothesis that psychiatric and cognitive symptoms in HD are influenced by the same common genetic variation as in the general population by constructing polygenic risk scores from large genome-wide association studies of psychiatric and neurodegenerative disorders, and of intelligence, and testing for correlation with the presence of psychiatric and cognitive symptoms in a large sample (n=5160) of HD patients. Polygenic risk score for major depression was associated specifically with increased risk of depression in HD, as was schizophrenia risk score with psychosis and irritability. Cognitive impairment and apathy were associated with reduced polygenic risk score for intelligence. In general, polygenic risk scores for psychiatric disorders, particularly depression and schizophrenia, are associated with increased risk of the corresponding psychiatric symptoms in HD, suggesting a common genetic liability. However, the genetic liability to cognitive impairment and apathy appears to be distinct from other psychiatric symptoms in HD. No associations were observed between HD symptoms and risk scores for other neurodegenerative disorders. These data provide a rationale for treatments effective in depression and schizophrenia to be used to treat depression and psychotic symptoms in HD.

Abstract Schizophrenia is a highly polygenic disorder with important contributions coming from both common and rare risk alleles, the latter including CNVs and rare coding variants (RCVs), sometimes occurring as de novo variants (DNVs). We performed DNV analysis in whole exome-sequencing data obtained from a new sample of 613 schizophrenia trios, and combined this with published data for a total of 3,444 trios. Loss-of-function (LoF) DNVs were significantly enriched among 3,488 LoF intolerant genes in our new trio data (rate ratio (RR) (95% CI) = 2.23 (1.31, 3.79); p = 2.2 × 10 −3 ), supporting previous findings. In the full dataset, genes associated with neurodevelopmental disorders (NDD; n=160) were significantly enriched for LoF DNVs (RR (95% CI) = 3.32 (2.0, 5.21); p = 7.4 × 10 −6 ). Within this set of NDD genes, SLC6A1 , encoding a gamma-aminobutyric acid transporter, was associated with missense-damaging DNVs ( p = 5.2 × 10 −5 ). Using data from a subset of 1,122 trios for which we had genome-wide common variant data, schizophrenia polygenic risk was significantly over-transmitted to probands ( p = 2.6 × 10 −60 ), as was bipolar disorder common variant polygenic risk ( p = 5.7 × 10 −17 ). We defined carriers of candidate schizophrenia-related DNVs as those with LoF or deletion DNVs in LoF intolerant or NDD genes. These individuals had significantly less over-transmission of common risk alleles than non-carriers ( p = 3.5 × 10 −4 ), providing robust support for the hypothesis that this set of DNVs is enriched for those related to schizophrenia.

Major depressive disorder (MDD) is a heritable and highly debilitating condition. It is commonly associated with subcortical volumetric abnormalities, the most replicated of these being reduced hippocampal volume. Using the most recent published data from ENIGMA consortiums genome-wide association study (GWAS) of regional brain volume, we sought to test whether there is shared genetic architecture between 8 subcortical brain volumes and MDD. Using LD score regression utilising summary statistics from ENIGMA and the Psychiatric Genomics Consortium, we demonstrated that hippocampal volume was positively genetically correlated with MDD (rG=0.46, P=0.02), although this did not survive multiple comparison testing. None of other six brain regions studied were genetically correlated and amygdala volume heritability was too low for analysis. We also generated polygenic risk scores (PRS) to assess potential pleiotropy between regional brain volumes and MDD in three cohorts (Generation Scotland; Scottish Family Health Study (n=19,762), UK Biobank (n=24,048) and the English Longitudinal Study of Ageing (n=5,766). We used logistic regression to examine volumetric PRS and MDD and performed a meta-analysis across the three cohorts. No regional volumetric PRS demonstrated significant association with MDD or recurrent MDD. In this study we provide some evidence that hippocampal volume and MDD may share genetic architecture, albeit this did not survive multiple testing correction and was in the opposite direction to most reported phenotypic correlations. We therefore found no evidence to support a shared genetic architecture for MDD and regional subcortical volumes.