Solitary fibrous tumors (SFTs) are rare fibrous neoplasms. Since their initial description as arising from the pleura, SFTs have been reported at a wide range of anatomic sites. To the authors's knowledge, there are no large series reporting both thoracic and extrathoracic SFTs nor are there any large series that analyze clinicopathologic correlates of tumor behavior.Institutional soft tissue tumor and pathology databases were reviewed to identify patients. Pathologic material was reviewed by an experienced soft tissue pathologist and scored for the presence of a histologically malignant component. Clinical information was obtained from medical records and phone calls to patients. Statistical analysis was performed using the Student t test, Pearson chi-square test, and log-rank test.Seventy-nine patients with SFTs treated at a single institution over an 18-year period were identified. These tumors arose in a wide range of anatomic sites. Thoracic and extrathoracic SFTs had similar clinical and pathologic features, although extrathoracic tumors were more likely to be symptomatic on diagnosis. Seventy-five patients underwent surgical excision of a SFT at our institution. Overall, SFTs had a low rate of local recurrence and metastasis after surgical treatment. Extrathoracic SFTs had an increased risk of local recurrence that was small but statistically significant. There was no difference in metastasis-free survival between thoracic and extrathoracic SFTs. Positive surgical margins and the presence of a histologically malignant component were factors predicting worse local recurrence-free survival. Positive surgical margins, tumor size greater than 10 cm, and the presence of a malignant component predicted worse metastasis-free survival.Solitary fibrous tumors are rare tumors that occur at all anatomic sites. Most SFT patients fare well after surgical treatment. Closer surveillance is warranted for those tumors that are larger than 10 cm or with the presence of a histologically malignant component.

Stromal responses elicited by early stage neoplastic lesions can promote tumor growth. However, the molecular mechanisms that underlie the early recruitment of stromal cells to sites of neoplasia remain poorly understood. Here, we demonstrate an oncogenic KrasG12D-dependent upregulation of GM-CSF in mouse pancreatic ductal epithelial cells (PDECs). An enhanced GM-CSF production is also observed in human PanIN lesions. KrasG12D-dependent production of GM-CSF in vivo is required for the recruitment of Gr1+CD11b+ myeloid cells. The suppression of GM-CSF production inhibits the in vivo growth of KrasG12D-PDECs, and, consistent with the role of GM-CSF in Gr1+CD11b+ mobilization, this effect is mediated by CD8+ T cells. These results identify a pathway that links oncogenic activation to the evasion of antitumor immunity.

A study of pancreatic ductal adenocarcinoma shows that cancer cell proliferation is associated with increased expression of proteins that control programmed necrotic cell death and suppress the adaptive immune system. George Miller and colleagues have investigated the role of programmed necrosis in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). They observe upregulation of the necrosome factors CXCL1 and Mincle, and this correlates with proliferation of the cancer cells. Furthermore, necroptosis induces signalling pathways that lead to suppression of the adaptive immune system, reinforcing the development of PDA. Neoplastic pancreatic epithelial cells are believed to die through caspase 8-dependent apoptotic cell death, and chemotherapy is thought to promote tumour apoptosis1. Conversely, cancer cells often disrupt apoptosis to survive2,3. Another type of programmed cell death is necroptosis (programmed necrosis), but its role in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is unclear. There are many potential inducers of necroptosis in PDA, including ligation of tumour necrosis factor receptor 1 (TNFR1), CD95, TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors, Toll-like receptors, reactive oxygen species, and chemotherapeutic drugs4,5. Here we report that the principal components of the necrosome, receptor-interacting protein (RIP)1 and RIP3, are highly expressed in PDA and are further upregulated by the chemotherapy drug gemcitabine. Blockade of the necrosome in vitro promoted cancer cell proliferation and induced an aggressive oncogenic phenotype. By contrast, in vivo deletion of RIP3 or inhibition of RIP1 protected against oncogenic progression in mice and was associated with the development of a highly immunogenic myeloid and T cell infiltrate. The immune-suppressive tumour microenvironment associated with intact RIP1/RIP3 signalling depended in part on necroptosis-induced expression of the chemokine attractant CXCL1, and CXCL1 blockade protected against PDA. Moreover, cytoplasmic SAP130 (a subunit of the histone deacetylase complex) was expressed in PDA in a RIP1/RIP3-dependent manner, and Mincle—its cognate receptor—was upregulated in tumour-infiltrating myeloid cells. Ligation of Mincle by SAP130 promoted oncogenesis, whereas deletion of Mincle protected against oncogenesis and phenocopied the immunogenic reprogramming of the tumour microenvironment that was induced by RIP3 deletion. Cellular depletion suggested that whereas inhibitory macrophages promote tumorigenesis in PDA, they lose their immune-suppressive effects when RIP3 or Mincle is deleted. Accordingly, T cells, which are not protective against PDA progression in mice with intact RIP3 or Mincle signalling, are reprogrammed into indispensable mediators of anti-tumour immunity in the absence of RIP3 or Mincle. Our work describes parallel networks of necroptosis-induced CXCL1 and Mincle signalling that promote macrophage-induced adaptive immune suppression and thereby enable PDA progression.

A salient feature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an abundant fibroinflammatory response characterized by the recruitment of immune and mesenchymal cells and the consequent establishment of a protumorigenic microenvironment. Here, we report the prominent presence of B cells in human pancreatic intraepithelial neoplasia and PDAC lesions as well as in oncogenic Kras-driven pancreatic neoplasms in the mouse. The growth of orthotopic pancreatic neoplasms harboring oncogenic Kras was significantly compromised in B-cell-deficient mice (μMT), and this growth deficiency could be rescued by the reconstitution of a CD1d(hi)CD5(+) B-cell subset. The protumorigenic effect of B cells was mediated by their expression of IL35 through a mechanism involving IL35-mediated stimulation of tumor cell proliferation. Our results identify a previously unrecognized role for IL35-producing CD1d(hi)CD5(+) B cells in the pathogenesis of pancreatic cancer and underscore the potential significance of a B-cell/IL35 axis as a therapeutic target.This study identifies a B-cell subpopulation that accumulates in the pancreatic parenchyma during early neoplasia and is required to support tumor cell growth. Our findings provide a rationale for exploring B-cell-based targeting approaches for the treatment of pancreatic cancer.

Highlights•Treg cells restrain tumor-associated DC expansion and immunogenicity•Treg cell depletion elicits effective anti-tumor immunity in pancreatic cancer•Anti-tumor effects of Treg cell depletion are dependent on CD8+ T cell activationSummaryRegulatory T (Treg) cell infiltration constitutes a prominent feature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). However, the immunomodulatory function of Treg cells in PDA is poorly understood. Here, we demonstrate that Treg cell ablation is sufficient to evoke effective anti-tumor immune response in early and advanced pancreatic tumorigenesis in mice. This response is dependent on interferon-γ (IFN-γ)-producing cytotoxic CD8+ T cells. We show that Treg cells engage in extended interactions with tumor-associated CD11c+ dendritic cells (DCs) and restrain their immunogenic function by suppressing the expression of costimulatory ligands necessary for CD8+ T cell activation. Consequently, tumor-associated CD8+ T cells fail to display effector activities when Treg cell ablation is combined with DC depletion. We propose that tumor-infiltrating Treg cells can promote immune tolerance by suppressing tumor-associated DC immunogenicity. The therapeutic manipulation of this axis might provide an effective approach for the targeting of PDA.Graphical abstract

The transition of chronic pancreatic fibroinflammatory disease to neoplasia is a primary example of the paradigm linking inflammation to carcinogenesis. However, the cellular and molecular mediators bridging these entities are not well understood. Because TLR4 ligation can exacerbate pancreatic inflammation, we postulated that TLR4 activation drives pancreatic carcinogenesis. In this study, we show that lipopolysaccharide accelerates pancreatic tumorigenesis, whereas TLR4 inhibition is protective. Furthermore, blockade of the MyD88-independent TRIF pathway is protective against pancreatic cancer, whereas blockade of the MyD88-dependent pathway surprisingly exacerbates pancreatic inflammation and malignant progression. The protumorigenic and fibroinflammatory effects of MyD88 inhibition are mediated by dendritic cells (DCs), which induce pancreatic antigen-restricted Th2-deviated CD4(+) T cells and promote the transition from pancreatitis to carcinoma. Our data implicate a primary role for DCs in pancreatic carcinogenesis and illustrate divergent pathways in which blockade of TLR4 signaling via TRIF is protective against pancreatic cancer and, conversely, MyD88 inhibition exacerbates pancreatic inflammation and neoplastic transformation by augmenting the DC-Th2 axis.

ABSTRACT While genetic tumor heterogeneity has long been recognized, recent work has revealed significant variation among cancer cells at the epigenetic and transcriptional levels. Profiling tumors at the single-cell level in individual cancer types has shown that transcriptional heterogeneity is organized into cancer cell states, implying that diverse cell states may represent stable and functional units with complementary roles in tumor maintenance and progression. However, it remains unclear to what extent these states span tumor types, constituting general features of cancer. Furthermore, the role of cancer cell states in tumor progression and their specific interactions with cells of the tumor microenvironment remain to be elucidated. Here, we perform a pan-cancer single-cell RNA-Seq analysis across 15 cancer types and identify a catalog of 16 gene modules whose expression defines recurrent cancer cell states, including ‘stress’, ‘interferon response’, ‘epithelial-mesenchymal transition’, ‘metal response’, ‘basal’ and ‘ciliated’. Using mouse models, we find that induction of the interferon response module varies by tumor location and is diminished upon elimination of lymphocytes. Moreover, spatial transcriptomic analysis further links the interferon response in cancer cells to T cells and macrophages in the tumor microenvironment. Our work provides a framework for studying how cancer cell states interact with the tumor microenvironment to form organized systems capable of immune evasion, drug resistance, and metastasis.