The human proteome is a major source of therapeutic targets. Recent genetic association analyses of the plasma proteome enable systematic evaluation of the causal consequences of variation in plasma protein levels. Here we estimated the effects of 1,002 proteins on 225 phenotypes using two-sample Mendelian randomization (MR) and colocalization. Of 413 associations supported by evidence from MR, 130 (31.5%) were not supported by results of colocalization analyses, suggesting that genetic confounding due to linkage disequilibrium is widespread in naïve phenome-wide association studies of proteins. Combining MR and colocalization evidence in cis-only analyses, we identified 111 putatively causal effects between 65 proteins and 52 disease-related phenotypes ( https://www.epigraphdb.org/pqtl/ ). Evaluation of data from historic drug development programs showed that target-indication pairs with MR and colocalization support were more likely to be approved, evidencing the value of this approach in identifying and prioritizing potential therapeutic targets. Mendelian randomization (MR) and colocalization analyses are used to estimate causal effects of 1,002 plasma proteins on 225 phenotypes. Evidence from drug developmental programs shows that target-indication pairs with MR and colocalization support were more likely to be approved, highlighting the value of this approach for prioritizing therapeutic targets.

Abstract The human proteome is a major source of therapeutic targets. Recent genetic association analyses of the plasma proteome enable systematic evaluation of the causal consequences of variation in plasma protein levels. Here, we estimated the effects of 1002 proteins on 225 phenotypes using two-sample Mendelian randomization (MR) and colocalization. Of 413 associations supported by evidence from MR, 130 (31.5%) were not supported by results of colocalization analyses, suggesting that genetic confounding due to linkage disequilibrium (LD) is widespread in naive phenome-wide association studies of proteins. Combining MR and colocalization evidence in cis-only analyses, we identified 111 putatively causal effects between 65 proteins and 52 disease-related phenotypes ( www.epigraphdb.org/pqtl/ ). Evaluation of data from historic drug development programmes showed that target-indication pairs with MR and colocalization support were more likely to be approved, evidencing the value of our approach in identifying and prioritising potential therapeutic targets.

Summary Mendelian randomization (MR) studies carried out among patients with a particular health condition should establish the genetic instrument influences the exposure in that subgroup, however this is normally investigated in the general population. Here, we investigated whether the genetic associations of four cis-acting C-reactive protein (CRP) variants differed between participants with and without three cardiometabolic conditions: obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Associations of cis-genetic variants with CRP differed between obese and non-obese individuals. A multivariable analysis suggested strong independent associations of the gene-by-body mass index (BMI) interaction on CRP (P<1.18×10 −8 for the CRP variants). Applying MR, we observed strong causal effect of BMI on CRP (P=2.14×10 −65 ). In summary, our study indicates that genetic associations with CRP differ across disease sub-groups, with evidence to suggest that BMI is an effect modifier. MR studies of disease progression should report on the genetic instrument-exposure association in the disease subgroup under investigation.

ABSTRACT Identification of unintended drug effects, specifically drug repurposing opportunities and adverse drug events, maximizes the benefit of a drug and protects the health of patients. However, current observational research methods are subject to several biases. These include confounding by indication, reverse causality, and missing data. We propose that Mendelian randomization (MR) offers a novel approach for the prediction of unintended drug effects. In particular, we advocate the synthesis of evidence from this method and other approaches, in the spirit of triangulation, to improve causal inferences concerning drug effects. MR overcomes some of the limitations associated with the existing methods in this field. Furthermore, it can be applied either pre- or post-approval of the drug and could therefore prevent the potentially harmful exposure of patients in clinical trials and beyond. The potential of MR as a pharmacovigilance and drug repurposing tool is yet to be realized and could both help prevent adverse drug events and identify novel indications for existing drugs in the future.

Abstract The first dose of COVID-19 vaccines led to an overall reduction in cardiovascular events, and in rare cases, cardiovascular complications. There is less information about the effect of second and booster doses on cardiovascular diseases. Using longitudinal health records from 45.7 million adults in England between December 2020 and January 2022, our study compared the incidence of thrombotic and cardiovascular complications up to 26 weeks after first, second and booster doses of brands and combinations of COVID-19 vaccines used during the UK vaccination program with the incidence before or without the corresponding vaccination. The incidence of common arterial thrombotic events (mainly acute myocardial infarction and ischaemic stroke) was generally lower after each vaccine dose, brand and combination. Similarly, the incidence of common venous thrombotic events, (mainly pulmonary embolism and lower limb deep venous thrombosis) was lower after vaccination. There was a higher incidence of previously reported rare harms after vaccination: vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia after first ChAdOx1 vaccination, and myocarditis and pericarditis after first, second and transiently after booster mRNA vaccination (BNT-162b2 and mRNA-1273). These findings support the wide uptake of future COVID-19 vaccination programs.

Some studies have shown that the incidence of type 2 diabetes increases after a diagnosis of COVID-19, although the evidence is not conclusive. However, the effects of the COVID-19 vaccine on this association, or the effect on other diabetes subtypes, are not clear. We aimed to investigate the association between COVID-19 and incidence of type 2, type 1, gestational and non-specific diabetes, and the effect of COVID- 19 vaccination, up to 52 weeks after diagnosis.

Background: Instrumental variable analysis, for example with physicians' prescribing preferences as an instrument for medications issued in primary care, is an increasingly popular method in the field of pharmacoepidemiology. Existing power calculators for studies using instrumental variable analysis, such as Mendelian randomisation power calculators, do not allow for the structure of research questions in this field. This is because the analysis in pharmacoepidemiology will typically have stronger instruments and detect larger causal effects than in other fields. Consequently, there is a need for dedicated power calculators for pharmacoepidemiological research. Methods and results: The formula for calculating the power of a study using instrumental variable analysis in the context of pharmacoepidemiology is derived before being validated by a simulation study. The formula is applicable for studies using a single binary instrument to analyse the causal effect of a binary exposure on a continuous outcome. A web application is provided for the implementation of the formula by others. Conclusions: The statistical power of instrumental variable analysis in pharmacoepidemiological studies to detect a clinically meaningful treatment effect is an important consideration. Research questions in this field have distinct structures that must be accounted for when calculating power.

Introduction: There is evidence that hypertension in midlife can increase the risk of Alzheimer's disease and vascular dementia in late life. In addition, some treatments for hypertension have been proposed to have cognitive benefits, independent of their effect on hypertension. Consequently, there is potential to repurpose treatments for hypertension for dementia. This study systematically compared seven antihypertensive drug classes for this purpose, using data on over 849,000 patients from the Clinical Practice Research Datalink. Methods: Treatments for hypertension were assessed in an instrumental variable (IV) analysis to address potential confounding and reverse causation. Physicians' prescribing preference was used as a categorical instrument, defined by the physicians' last seven prescriptions. Participants were new antihypertensive users between 1996-2016, aged 40 and over. Findings: We analysed 849,378 patients with total follow up of 5,497,266 patient-years. Beta-adrenoceptor blockers and vasodilator antihypertensives were found to confer small protective effects - for example, vasodilator antihypertensives resulted in 27 (95% CI: 17 to 38; p=4.4e-7) fewer cases of any dementia per 1000 treated compared with diuretics. Interpretation: We found small differences in antihypertensive drug class effects on risk of dementia outcomes. However, we show the magnitude of the differences between drug classes is smaller than previously reported. Future research should look to implement other causal analysis methods to address biases in conventional observational research with the ultimate aim of triangulating the evidence concerning this hypothesis. Funding: This work was supported by the Perros Trust and the Integrative Epidemiology Unit. The Integrative Epidemiology Unit is supported by the Medical Research Council and the University of Bristol [grant number MC_UU_00011/1, MC_UU_00011/3].

Background Evidence concerning the potential repurposing of antihypertensives for Alzheimer’s disease prevention is inconclusive. We used Mendelian randomization, which can be more robust to confounding by indication and patient characteristics, to investigate the effects of lowering systolic blood pressure (SBP), via different antihypertensive drug classes, on Alzheimer’s disease.Methods We used summary statistics from genome wide association studies of SBP (from UK Biobank) and Alzheimer’s disease (from the International Genomics of Alzheimer’s Project) in a two-sample Mendelian randomization analysis. We identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) that mimic the action of antihypertensive targets and estimated the effect of lowering SBP, via antihypertensive drug classes, on Alzheimer’s disease. We also report the effect of lowering SBP on Alzheimer’s disease by combining all drug targets and without consideration of the associated drugs.Results There was limited evidence that lowering SBP, via antihypertensive drug classes, affected Alzheimer’s disease risk. For example, calcium channel blockers had an odds ratio (OR) per 10mmHg lower SBP of 1.53 (95% confidence interval (CI): 0.94 to 2.49; p=0.09; SNPs=17). We also found limited evidence for an effect of lowering SBP on Alzheimer’s disease when combining all drug targets (OR per 10mmHg lower SBP: 1.14; 95%CI: 0.83 to 1.56; p=0.41; SNPs=59) and without consideration of the associated drug targets (OR per 10mmHg lower SBP: 1.04; 95%CI: 0.95 to 1.13; p=0.45; SNPs=153).Conclusions Lowering SBP itself is unlikely to affect risk of developing Alzheimer’s disease. Consequently, if specific antihypertensive drug classes do affect risk of Alzheimer’s disease, they are unlikely to do so via SBP.KEY MESSAGES