Human recombination and mutation mapped Genetic recombination is an essential process in generating genetic diversity. Recombination occurs both through the shuffling of maternal and paternal chromosomes and through mutations generated by resolution of the physical breaks necessary for this process. Halldorsson et al. sequenced the full genomes of parents and offspring to create a map of human recombination and estimate the relationship with de novo mutations. Interestingly, transcribed regions of the genome were less likely to have crossovers, suggesting that there may be selection to reduce changes in genetic sequences via recombination or mutation in these regions. Science , this issue p. eaau1043

Detailed knowledge of how diversity in the sequence of the human genome affects phenotypic diversity depends on a comprehensive and reliable characterization of both sequences and phenotypic variation. Over the past decade, insights into this relationship have been obtained from whole-exome sequencing or whole-genome sequencing of large cohorts with rich phenotypic data1,2. Here we describe the analysis of whole-genome sequencing of 150,119 individuals from the UK Biobank3. This constitutes a set of high-quality variants, including 585,040,410 single-nucleotide polymorphisms, representing 7.0% of all possible human single-nucleotide polymorphisms, and 58,707,036 indels. This large set of variants allows us to characterize selection based on sequence variation within a population through a depletion rank score of windows along the genome. Depletion rank analysis shows that coding exons represent a small fraction of regions in the genome subject to strong sequence conservation. We define three cohorts within the UK Biobank: a large British Irish cohort, a smaller African cohort and a South Asian cohort. A haplotype reference panel is provided that allows reliable imputation of most variants carried by three or more sequenced individuals. We identified 895,055 structural variants and 2,536,688 microsatellites, groups of variants typically excluded from large-scale whole-genome sequencing studies. Using this formidable new resource, we provide several examples of trait associations for rare variants with large effects not found previously through studies based on whole-exome sequencing and/or imputation.

Abstract We describe the analysis of whole genome sequences (WGS) of 150,119 individuals from the UK biobank (UKB). This constitutes a set of high quality variants, including 585,040,410 SNPs, representing 7.0% of all possible human SNPs, and 58,707,036 indels. The large set of variants allows us to characterize selection based on sequence variation within a population through a Depletion Rank (DR) score for windows along the genome. DR analysis shows that coding exons represent a small fraction of regions in the genome subject to strong sequence conservation. We define three cohorts within the UKB, a large British Irish cohort (XBI) and smaller African (XAF) and South Asian (XSA) cohorts. A haplotype reference panel is provided that allows reliable imputation of most variants carried by three or more sequenced individuals. We identified 895,055 structural variants and 2,536,688 microsatellites, groups of variants typically excluded from large scale WGS studies. Using this formidable new resource, we provide several examples of trait associations for rare variants with large effects not found previously through studies based on exome sequencing and/or imputation.

Gene promoter and enhancer sequences are bound by transcription factors and are depleted of methylated CpG sites (cytosines preceding guanines in DNA). The absence of methylated CpGs in these sequences typically correlates with increased gene expression, indicating a regulatory role for methylation. We used nanopore sequencing to determine haplotype-specific methylation rates of 15.3 million CpG units in 7,179 whole-blood genomes. We identified 189,178 methylation depleted sequences where three or more proximal CpGs were unmethylated on at least one haplotype. A total of 77,789 methylation depleted sequences (~41%) associated with 80,503 cis-acting sequence variants, which we termed allele-specific methylation quantitative trait loci (ASM-QTLs). RNA sequencing of 896 samples from the same blood draws used to perform nanopore sequencing showed that the ASM-QTL, that is, DNA sequence variability, drives most of the correlation found between gene expression and CpG methylation. ASM-QTLs were enriched 40.2-fold (95% confidence interval 32.2, 49.9) among sequence variants associating with hematological traits, demonstrating that ASM-QTLs are important functional units in the noncoding genome.

Idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive and fatal lung disease of unknown aetiology. The strongest genetic risk factor associated with IPF development is a MUC5B promoter polymorphism (rs35705950). However, the mechanism underlying its effects remains unknown. In this study we have focused on the molecular consequences of the polymorphism on the regulation of MUC5B expression. We have identified a combined mechanism involving both methylation and direct transcriptional regulation mediated by the polymorphic variant on MUC5B overexpression. Our results demonstrate that the minor allele (T) associated with rs35705950 disturbs a DNA methylation site, directly increasing MUC5B expression. Furthermore, this same variant also creates a novel binding site for the transcription factor C/EBPβ leading to transcriptional activation of MUC5B. Our findings provide a novel insight into the regulatory effects of the IPF risk allele, rs35705950 and identifies C/EBPβ as an important regulatory factor in the development of IPF.

Long-read sequencing (LRS) promises to improve characterization of structural variants (SVs), a major source of genetic diversity. We generated LRS data on 1,817 Icelanders using Oxford Nanopore Technologies, and identified a median of 23,111 autosomal structural variants per individual (a median of 11,506 insertions and 11,576 deletions), spanning cumulatively a median of 9.9 Mb. We found that rare SVs are larger in size than common ones and are more likely to impact protein function. We discovered an association with a rare deletion of the first exon of PCSK9 . Carriers of this deletion have 0.93 mmol/L (1.36 sd) lower LDL cholesterol levels than the population average (p-value = 2.4·10−22). We show that SVs can be accurately characterized at population scale using long read sequence data in a genomewide non-targeted fashion and how these variants impact disease.

Aortic valve stenosis (AS) is the most common valvular heart disease, characterized by a thickened and calcified valve causing left ventricular outflow obstruction. Severe AS is a significant cause of morbidity and mortality, affecting approximately 5% of those over 70 years of age. Little is known about the genetics of AS, although recently a variant at the LPA locus and a rare MYH6 missense variant were found to associate with AS. We report a large genome-wide association study (GWAS) with a follow-up in up to 7,307 AS cases and 801,073 controls. We identified two new AS loci, on chromosome 1p21 near PALMD (rs7543130; OR=1.20, P=1.2x10-22) and on chromosome 2q22 in TEX41 (rs1830321; OR=1.15, P=1.8x10-13). Rs7543130 also associates with bicuspid aortic valve (BAV) (OR=1.28, P=6.6x10-10) and aortic root diameter (P=1.30x10-8) and rs1830321 associates with BAV (OR=1.12, P=5.3x10-3) and coronary artery disease (CAD) (OR=1.05, P=9.3x10-5). These results indicate that AS is partly rooted in the same processes as cardiac development and atherosclerosis.