The main protease, Mpro (or 3CLpro) in SARS-CoV-2 is a viable drug target because of its essential role in the cleavage of the virus polypeptide. Feline infectious peritonitis, a fatal coronavirus infection in cats, was successfully treated previously with a prodrug GC376, a dipeptide-based protease inhibitor. Here, we show the prodrug and its parent GC373, are effective inhibitors of the Mpro from both SARS-CoV and SARS-CoV-2 with IC50 values in the nanomolar range. Crystal structures of SARS-CoV-2 Mpro with these inhibitors have a covalent modification of the nucleophilic Cys145. NMR analysis reveals that inhibition proceeds via reversible formation of a hemithioacetal. GC373 and GC376 are potent inhibitors of SARS-CoV-2 replication in cell culture. They are strong drug candidates for the treatment of human coronavirus infections because they have already been successful in animals. The work here lays the framework for their use in human trials for the treatment of COVID-19.

Journal Article Quantitative Easing and Unconventional Monetary Policy – an Introduction Get access Michael Joyce, Michael Joyce Bank of England Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar David Miles, David Miles Bank of England and Centre for Economic Policy Research Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Andrew Scott, Andrew Scott London Business School and Centre for Economic Policy Research Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Dimitri Vayanos Dimitri Vayanos Bank of England Bank of England and Centre for Economic Policy Research London School of Economics and Centre for Economic Policy ResearchLondon School of Economics and Centre for Economic Policy Research Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar The Economic Journal, Volume 122, Issue 564, November 2012, Pages F271–F288, https://doi.org/10.1111/j.1468-0297.2012.02551.x Published: 29 October 2012

Abstract SARS-CoV-2 infection is associated with lower blood oxygen levels even in patients without hypoxia requiring hospitalization. This discordance illustrates the need for a more unifying explanation as to whether SARS-CoV-2 directly or indirectly affects erythropoiesis. Here we show significantly enriched CD71+ erythroid precursors/progenitors in the blood circulation of COVID-19 patients that have distinctive immunosuppressive properties. A subpopulation of abundant erythroid cells, CD45+CD71+cells, co-express ACE2, TMPRSS2, CD147, CD26 and these can be infected with SARS-CoV-2. In turn, pre-treatment of erythroid cells with dexamethasone significantly diminished ACE2/TMPRSS2 expression and subsequently reduced their infectivity with SARS-CoV-2. Taken together, pathological abundance of erythroid cells might reflect stress erythropoiesis due to the invasion of erythroid progenitors by SARS-CoV-2. This may provide a novel insight into the impact of SARS-CoV-2 on erythropoiesis and hypoxia seen in COVID-19 patients.

Importance In the context of emerging SARS-CoV-2 variants or lineages and new vaccines, it is key to accurately monitor COVID-19 vaccine effectiveness (CVE) to inform vaccination campaigns. Objective To estimate the effectiveness of COVID-19 vaccines administered in autumn and winter 2022 to 2023 against symptomatic SARS-CoV-2 infection (with all circulating viruses and XBB lineage in particular) among people aged 60 years or older in Europe, and to compare different CVE approaches across the exposed and reference groups used. Design, Setting, and Participants This case-control study obtained data from VEBIS (Vaccine Effectiveness, Burden and Impact Studies), a multicenter study that collects COVID-19 and influenza data from 11 European sites: Croatia; France; Germany; Hungary; Ireland; Portugal; the Netherlands; Romania; Spain, national; Spain, Navarre region; and Sweden. Participants were primary care patients aged 60 years or older with acute respiratory infection symptoms who were recruited at the 11 sites after the start of the COVID-19 vaccination campaign from September 2022 to August 2023. Cases and controls were defined as patients with positive and negative, respectively, reverse transcription–polymerase chain reaction (RT-PCR) test results. Exposures The exposure was COVID-19 vaccination. The exposure group consisted of patients who received a COVID-19 vaccine during the autumn and winter 2022 to 2023 vaccination campaign and 14 days or more before symptom onset. Reference group included patients who were not vaccinated during or in the 6 months before the 2022 to 2023 campaign (seasonal CVE), those who were never vaccinated (absolute CVE), and those who were vaccinated with at least the primary series 6 months or more before the campaign (relative CVE). For relative CVE of second boosters, patients receiving their second booster during the campaign were compared with those receiving 1 booster 6 months or more before the campaign. Main Outcomes and Measures The outcome was RT-PCR–confirmed, medically attended, symptomatic SARS-CoV-2 infection. Four CVE estimates were generated: seasonal, absolute, relative, and relative of second boosters. CVE was estimated using logistic regression, adjusting for study site, symptom onset date, age, chronic condition, and sex. Results A total of 9308 primary care patients were included, with 1687 cases (1035 females; median [IQR] age, 71 [65-79] years) and 7621 controls (4619 females [61%]; median [IQR] age, 71 [65-78] years). Within 14 to 89 days after vaccination, seasonal CVE was 29% (95% CI, 14%-42%), absolute CVE was 39% (95% CI, 6%-60%), relative CVE was 31% (95% CI, 15% to 44%), and relative CVE of second boosters was 34% (95% CI, 18%-47%) against all SARS-CoV-2 variants. In the same interval, seasonal CVE was 44% (95% CI, −10% to 75%), absolute CVE was 52% (95% CI, −23% to 82%), relative CVE was 47% (95% CI, −8% to 77%), and relative CVE of second boosters was 46% (95% CI, −13% to 77%) during a period of high XBB circulation. Estimates decreased with time since vaccination, with no protection from 180 days after vaccination. Conclusions and Relevance In this case-control study among older Europeans, all CVE approaches suggested that COVID-19 vaccines administered in autumn and winter 2022 to 2023 offered at least 3 months of protection against symptomatic, medically attended, laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection. The effectiveness of new COVID-19 vaccines against emerging SARS-CoV-2 variants should be continually monitored using CVE seasonal approaches.

Abstract SARS-CoV-2 is the etiological agent of COVID19. There are currently several licensed vaccines approved for human use and most of them are targeting the spike protein (or virion) in the virion envelope to induce protective immunity. Recently, variants that spread more quickly have emerged. There is evidence that some of these variants are less sensitive to neutralization in vitro , but it is not clear whether they can evade vaccine induced protection. In this study, we tested the utility of SARS-CoV-2 spike RBD as a vaccine antigen and explore the effect of formulation with Alum/MPLA or AddaS03 adjuvants. Our results indicate RBD induces high titers of neutralizing antibodies and activates strong cellular immune responses. There is also significant cross-neutralisation of variants B1.1.7 and B.1.351 and to a lesser extent, SARS-CoV-1. These results indicate that recombinant RBD can be a viable candidate as a stand-alone vaccine or as a booster shot to diversify our strategy for COVID19 protection.

The COVID-19 pandemic, attributed to the SARS-CoV-2 coronavirus infection, resulted in millions infected worldwide and an immediate need for antiviral treatments. The main protease (Mpro) in SARS-CoV-2 is a viable drug target because of its essential role in the cleavage of the virus polypeptide and subsequent viral replication. Feline infectious peritonitis, a fatal infection in cats caused by a coronavirus, was successfully treated previously with a dipeptide-based protease inhibitor. Here we show this drug, GC376, and its analog GC373, are effective inhibitors of the Mpro from both SARS-CoV and SARS-CoV-2 with IC50 values in the nanomolar range. Crystal structures of the SARS-CoV and SARS-CoV-2 Mpro with these inhibitors have a covalent modification of the nucleophilic Cys145. NMR analysis reveals that inhibition proceeds via reversible formation of a hemithioacetal. GC373 and GC376 are potent inhibitors of SARS-CoV-2 in cell culture, with EC50 values near one micromolar and little to no toxicity. These protease inhibitors are soluble, non-toxic, and bind reversibly. They are strong drug candidates for the treatment of human coronavirus infections because they have already been successful in animals (cats). The work here lays the framework for their use in human trials for the treatment of COVID-19.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Abstract Tissue culture medium routinely contains fetal bovine serum (FBS). Here we show that culturing human hepatoma cells in their native, adult serum (human serum, HS) results in the restoration of key morphological and metabolic features of normal liver cells. When moved to HS, these cells show differential transcription of 22-32% of the genes, stop proliferating, and assume a hepatocyte-like morphology. Metabolic analysis shows that the Warburg-like metabolic profile, typical for FBS-cultured cells, is replaced by a diverse metabolic profile consistent with in vivo hepatocytes. We demonstrate the formation of large lipid and glycogen stores, increased glycogenesis, increased β-oxidation, increased ketogenesis, and decreased glycolysis. Finally, organ-specific functions are restored, including xenobiotics degradation and secretion of bile, very low density lipoprotein, and albumin. Thus, organ-specific functions are not necessarily lost in cell cultures, but might be merely suppressed in FBS. Together, we showed that cells that are representative of normal physiology can be produced from cancer cells simply by replacing FBS by HS in culture media. The effect of serum is often overseen in cell culture and we provide a detailed study in the changes that occur, provide insight in some of the serum components that may play a role in the establishment of the different phenotypes, and discuss how these finding might be beneficial to a variety of research fields.