Effective, well-tolerated oral psoriasis treatments are needed.To compare the efficacy and safety of deucravacitinib, an oral, selective, allosteric tyrosine kinase 2 inhibitor, versus placebo and apremilast in adults with moderate to severe plaque psoriasis.Participants were randomized 2:1:1 to deucravacitinib 6 mg every day (n = 332), placebo (n = 166), or apremilast 30 mg twice a day (n = 168) in the 52-week, double-blinded, phase 3 POETYK PSO-1 trial (NCT03624127). Coprimary end points included response rates for ≥75% reduction from baseline in Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) and static Physician's Global Assessment score of 0 or 1 (sPGA 0/1) with deucravacitinib versus placebo at week 16.At week 16, response rates were significantly higher with deucravacitinib versus placebo or apremilast for PASI 75 (194 [58.4%] vs 21 [12.7%] vs 59 [35.1%]; P < .0001) and sPGA 0/1 (178 [53.6%] vs 12 [7.2%] vs 54 [32.1%]; P < .0001). Efficacy improved beyond week 16 and was maintained through week 52. Adverse event rates with deucravacitinib were similar to those with placebo and apremilast.One-year duration, limited racial diversity.Deucravacitinib was superior to placebo and apremilast across multiple efficacy end points and was well tolerated in moderate to severe plaque psoriasis.

ABSTRACT Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1) is a rare autosomal recessive metabolic disorder of oxalate metabolism leading to kidney failure as well as multi-organ damage. Overproduction of oxalate occurs in the liver due to an inherited genetic defect in the enzyme alanine-glyoxylate aminotransferase ( AGXT ), causing pathology due to the insolubility of calcium oxalate crystals in body fluids. The main current therapy is dual liver-kidney transplant, which incurs high morbidity and has poor availability in some health systems where PH1 is more prevalent. One approach currently in active clinical investigation targets HAO1 (hydroxyacid oxidase 1), encoding glycolate oxidase, to reduce substrate levels for oxalate production. To inform drug development, we sought individuals with reduced HAO1 function due to naturally occurring genetic variation. Analysis of loss of function variants in 141,456 sequenced individuals suggested individuals with complete HAO1 knockout would only be observed in 1 in 30 million outbred people. However in a large sequencing and health records program (Genes & Health), in populations with substantial autozygosity, we identified a healthy adult individual predicted to have complete knockout of HAO1 due to an ultra rare homozygous frameshift variant (rs1186715161, ENSP00000368066.3:p.Leu333SerfsTer4). Primary care and hospital health records confirmed no apparently related clinical phenotype. At recall, urine and plasma oxalate levels were normal, however plasma glycolate levels (171 nmol/mL) were 12 times the upper limit of normal in healthy, reference individuals (mean+2sd=14 nmol/mL, n=67) while her urinary glycolate levels were 6 times the upper limit of normal. Comparison with preclinical and phase 1 clinical trial data of an RNAi therapeutic targeting HAO1 (lumasiran) suggests the individual likely retains <2% residual glycolate oxidase activity. These results provide important data to support the safety of HAO1 inhibition as a potential chronic therapy for a devastating metabolic disease (PH1). We also suggest that the effect of glycolate oxidase suppression in any potential other roles in humans beyond glycolate oxidation do not lead to clinical phenotypes, at least in this specific individual. This demonstrates the value of studying the lifelong complete knockdown of a target protein in a living human to aid development of a potential therapeutic, both in de-risking the approach and providing potential hypotheses to optimize its development. Furthermore, therapy for PH1 is likely to be required lifelong, in contrast to data from chronicity studies in non-human species or relatively short-term therapeutic studies in people. Our approach demonstrates the potential for improved drug discovery through unlocking relevant evidence hiding in the diversity of human genetic variation.

Abstract Background We aim to study the source of circulating immune cells expressing a 50-gene signature predictive of COVID-19 and IPF mortality. Methods Whole blood and Peripheral Blood Mononuclear cells (PBMC) were obtained from 231 subjects with COVID-19, post-COVID-19-ILD, IPF and controls. We measured the 50-gene signature (nCounter, Nanostring), interleukin 6 (IL6), interferon γ-induced protein (IP10), secreted phosphoprotein 1 (SPP1) and transforming growth factor beta (TGF-β) by Luminex. PCR was used to validate COVID-19 endotypes. For single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) we used Chromium Controller (10X Genomics). For analysis we used the Scoring Algorithm of Molecular Subphenotypes (SAMS), Cell Ranger, Seurat, Propeller, Kaplan-Meier curves, CoxPH models, Two-way ANOVA, T-test, and Fisher’s exact. Results We identified three genomic risk profiles based on the 50-gene signature, and a subset of seven genes, associated with low, intermediate, or high-risk of mortality in COVID-19 with significant differences in IL6, IP10, SPP1 and TGFβ-1. scRNA-seq identified Monocytic-Myeloid-Derived Suppressive cells (M-MDSCs) expressing CD14 + HLA DR low CD163 + and high levels of the 7-gene signature (7Gene-M-MDSC) in COVID-19. These cells were not observed in post-COVID-19-ILD or IPF. The 43-gene signature was mostly expressed in CD4 T and CD8 T cell subsets. Increased expression of the 43 gene signature was seen in T cell subsets from survivors with post-COVID-19-ILD. The expression of these genes remained low in IPF. Conclusion A 50-gene, high-risk profile in COVID-19 is characterized by a genomic imbalance in monocyte and T-cell subsets that reverses in survivors with post-COVID-19 Interstitial Lung Disease

Abstract Background Mast-Cell Expressed Membrane Protein-1 (MCEMP1) is higher in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) patients with increased risk of death and poor outcomes. Here we seek to establish the mechanistic role of MCEMP1 in pulmonary fibrosis. Methods MCEMP1 expression was analyzed by single-cell RNA sequencing, immunofluorescence in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) as well as in lung tissues from IPF patients and controls. Chromatin Immunoprecipitation (ChiP) and Proximity Ligation Assay (PLA) were used to study the transcriptional regulation of MCEMP1 . Transient RNA interference and lentivirus transduction were used to knockdown and knock-in MCEMP1 in THP-1 cells to study chemotaxis, adhesion, and migration. Bulk RNA sequencing was used to identify the mechanisms by which MCEMP1 participates in monocyte function. Active RHO pull-down assay was used to validate bulk RNA sequencing results. Results We identified increased MCEMP1 expression in classical monocytes and alveolar macrophages in IPF compared to controls. MCEMP1 was upregulated by TGFβ at the mRNA and protein levels in THP-1. TGFβ-mediated MCEMP1 upregulation results from the cooperation of SMAD3 and SP1 via concomitant binding to SMAD3/SP1 cis -regulatory elements within the MCEMP1 promoter. In terms of its function, we found that MCEMP1 regulates TGFβ-mediated monocyte chemotaxis, adhesion, and migration. 400 differentially expressed genes were found to increase after TGFβ stimulation of THP-1, further increased in MCEMP1 knock-in cells treated with TGFβ and decreased in MCEMP1 knockdown cells treated with TGFβ. GO annotation analysis of these genes showed enrichment for positive regulation of RHO GTPase activity and signal transduction. While TGFβ enhanced RHO GTPase activity in THP-1 cells, this effect was attenuated following MCEMP1 knockdown. Conclusion MCEMP1 is highly expressed in circulating classical monocytes and alveolar macrophages in IPF. MCEMP1 is regulated by TGFβ and participates in the chemotaxis, adhesion, and migration of circulating monocytes by modulating the effect of TGFβ in RHO activity. Our results suggest that MCEMP1 may regulate the migration and transition of monocytes to monocyte-derived alveolar macrophages during pulmonary fibrosis development and progression.

We remain largely without effective prophylactic/therapeutic interventions for COVID-19. Although many human clinical trials are ongoing, there remains a deficiency of supportive preclinical drug efficacy studies. Here we assessed the prophylactic/therapeutic efficacy of hydroxychloroquine (HCQ), a drug of interest for COVID-19 management, in two animal models. When used for prophylaxis or treatment neither the standard human malaria dose (6.5 mg/kg) nor a high dose (50 mg/kg) of HCQ had any beneficial effect on clinical disease or SARS-CoV-2 kinetics (replication/shedding) in the Syrian hamster disease model. Similarly, HCQ prophylaxis/treatment (6.5 mg/kg) did not significantly benefit clinical outcome nor reduce SARS-CoV-2 replication/shedding in the upper and lower respiratory tract in the rhesus macaque disease model. In conclusion, our preclinical animal studies do not support the use of HCQ in prophylaxis/treatment of COVID-19. One Sentence Summary Hydroxychloroquine prophylaxis/treatment showed no beneficial effect in SARS-CoV-2 hamster and macaque disease models.

Psoriasis is an immune-mediated skin disorder associated with severe systemic co-morbidities. Both chronic and acute forms of the disease are characterised by abnormal interleukin (IL)-36 signalling. While the mechanisms whereby IL-36 promotes cutaneous inflammation are well established, its systemic effects have not been investigated. To address this issue, we initially measured leukocyte gene expression in generalised pustular psoriasis, an acute disease variant caused by mutations of the IL-36 receptor antagonist. By undertaking whole-blood and neutrophil RNA-sequencing in affected individuals, we identified a Type-I IFN signature, which correlated with IL-36 signalling up-regulation. We then validated these observations in patients with chronic plaque psoriasis. Finally, we demonstrated that IL-36 acts directly on plasmacytoid dendritic cells, where it potentiates Toll-like Receptor (TLR)-9 activation and IFN-alpha production. This effect was mediated by the induction of PLSCR1, an endosomal TLR-9 transporter. These results define an IL-36/TLR-9/Type-I IFN axis that could be targeted for the treatment of psoriasis co-morbidities.