An urgent global quest for effective therapies to prevent and treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) is ongoing. We previously described REGN-COV2, a cocktail of two potent neutralizing antibodies (REGN10987 and REGN10933) that targets nonoverlapping epitopes on the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spike protein. In this report, we evaluate the in vivo efficacy of this antibody cocktail in both rhesus macaques, which may model mild disease, and golden hamsters, which may model more severe disease. We demonstrate that REGN-COV-2 can greatly reduce virus load in the lower and upper airways and decrease virus-induced pathological sequelae when administered prophylactically or therapeutically in rhesus macaques. Similarly, administration in hamsters limits weight loss and decreases lung titers and evidence of pneumonia in the lungs. Our results provide evidence of the therapeutic potential of this antibody cocktail.

✓ The natural history of symptomatic adult Type I Arnold-Chiari malformation (ACM) is variable, and the value of surgery in the management of this disease is difficult to assess. A series of 71 patients in whom a diagnosis of Type I ACM was confirmed at operation is presented, and the progress of the patients following posterior fossa decompression is analyzed. The length of history varied greatly. Pain was the commonest symptom (69% of patients); other symptoms included weakness (56%), numbness (52%), and unsteadiness (40%). The presenting physical signs consisted of a foramen magnum compression syndrome (22%), central cord syndrome (65%), or a cerebellar syndrome (11%). Myelography was performed in 69 patients, and was the most useful investigation. Only 23% of plain radiographs were abnormal. In addition to tonsillar descent, the operative findings included arachnoid adhesions (41%) and syringomyelia (32%). All patients underwent suboccipital craniectomy and C1–3 laminectomy. Respiratory depression was the most frequent postoperative complication (14%), and one patient died from sleep apnea. Early postoperative improvement of both symptoms (82%) and signs (70%) was followed by later relapse in 21% of patients, showing an initial benefit following surgery. None of the patients with a cerebellar syndrome deteriorated, whereas 56% of patients with evidence of foramen magnum compression and 66% of those with a central cord syndrome maintained their initial improvement. The authors conclude that posterior fossa decompression appears to benefit some patients, although a significant proportion might be expected to relapse within 2 to 3 years after operation, depending upon the presenting syndrome.

Abstract An urgent global quest for effective therapies to prevent and treat COVID-19 disease is ongoing. We previously described REGN-COV2, a cocktail of two potent neutralizing antibodies (REGN10987+REGN10933) targeting non-overlapping epitopes on the SARS-CoV-2 spike protein. In this report, we evaluate the in vivo efficacy of this antibody cocktail in both rhesus macaques and golden hamsters and demonstrate that REGN-COV-2 can greatly reduce virus load in lower and upper airway and decrease virus induced pathological sequalae when administered prophylactically or therapeutically. Our results provide evidence of the therapeutic potential of this antibody cocktail.

Abstract The primary objective of this study was to characterize the disease course in cynomolgus macaques exposed to Sudan virus (SUDV), to determine if infection in this species is an appropriate model for the evaluation of filovirus countermeasures under the FDA Animal Rule. Sudan virus causes Sudan virus disease (SVD), with an average case fatality rate of approximately 50%, and while research is ongoing, presently there are no approved SUDV vaccines or therapies. Well characterized animal models are crucial for further developing and evaluating countermeasures for SUDV. Twenty (20) cynomolgus macaques were exposed intramuscularly to either SUDV or sterile phosphate buffered saline; 10 SUDV-exposed animals were euthanized on schedule to characterize pathology at defined durations post-exposure and 8 SUDV-exposed animals were not part of the scheduled euthanasia cohort. Survival was assessed, along with clinical observations, body weights, body temperatures, hematology, clinical chemistry, coagulation, viral load (serum and tissues), macroscopic observations, and histopathology. There were statistically significant differences between SUDV-exposed animals and mock-exposed animals for 26 parameters, including telemetry body temperature, clinical chemistry parameters, hematology parameters, activated partial thromboplastin time, serum viremia, and biomarkers that characterize the disease course of SUDV in cynomolgus macaques.

Summary There are no known cures or vaccines for COVID-19, the defining pandemic of this era. Animal models are essential to fast track new interventions and nonhuman primate (NHP) models of other infectious diseases have proven extremely valuable. Here we compare SARS-CoV-2 infection in three species of experimentally infected NHPs (rhesus macaques, baboons, and marmosets). During the first 3 days, macaques developed clinical signatures of viral infection and systemic inflammation, coupled with early evidence of viral replication and mild-to-moderate interstitial and alveolar pneumonitis, as well as extra-pulmonary pathologies. Cone-beam CT scans showed evidence of moderate pneumonia, which progressed over 3 days. Longitudinal studies showed that while both young and old macaques developed early signs of COVID-19, both groups recovered within a two-week period. Recovery was characterized by low-levels of viral persistence in the lung, suggesting mechanisms by which individuals with compromised immune systems may be susceptible to prolonged and progressive COVID-19. The lung compartment contained a complex early inflammatory milieu with an influx of innate and adaptive immune cells, particularly interstitial macrophages, neutrophils and plasmacytoid dendritic cells, and a prominent Type I-interferon response. While macaques developed moderate disease, baboons exhibited prolonged shedding of virus and extensive pathology following infection; and marmosets demonstrated a milder form of infection. These results showcase in critical detail, the robust early cellular immune responses to SARS-CoV-2 infection, which are not sterilizing and likely impact development of antibody responses. Thus, various NHP genera recapitulate heterogeneous progression of COVID-19. Rhesus macaques and baboons develop different, quantifiable disease attributes making them immediately available essential models to test new vaccines and therapies.

ABSTRACT Uncleaved prefusion-optimized (UFO) design can stabilize diverse HIV-1 envelope glycoproteins (Envs). Single-component, self-assembling protein nanoparticles (1c-SApNP) can display 8 or 20 trimeric antigens as multivalent vaccines. Here, we characterized the biophysical, structural, and antigenic properties of 1c-SApNPs that present the BG505 UFO trimer with wildtype and modified glycans. Trimming the glycan shield improved Env recognition by broadly neutralizing antibodies (bNAbs) to the CD4 binding site and other major glycan-containing epitopes. In mice, rabbits, and nonhuman primates, glycan trimming increased the frequency of vaccine responders (FVR) and steered antibody responses away from immunodominant glycan holes and glycan epitopes. The mechanism of vaccine-induced immunity was examined in mice. Compared with the soluble trimer, two large 1c-SApNPs showed 420 times longer retention, 20-32 times greater presentation on follicular dendritic cell dendrites, and up-to-4 times stronger germinal center reactions in lymph node follicles. These findings will inform the next phase of HIV-1 vaccine development. ONE-SENTENCE SUMMARY Glycan trimming of HIV-1 Env immunogens improves the vaccine-induced neutralizing antibody responses in small animals and primates