GF
Geoffrey Fell
Author with expertise in Immunobiology of Dendritic Cells
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(67% Open Access)
Cited by:
14
h-index:
17
/
i10-index:
28
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
5

Fine tuning of CpG spatial distribution with DNA origami for improved therapeutic cancer vaccination

Yang Zeng et al.Jun 8, 2022
+23
J
Y
Y
Abstract Multivalent presentation of ligands often enhances receptor activation and downstream signaling. DNA origami offers precise nanoscale spacing of ligands, a potentially useful feature for therapeutic nanoparticles. Here we introduce a “square block” DNA origami platform to explore the importance of spacing of CpG oligonucleotides, which engage Toll-like receptors and thereby act as danger signals for dendritic cells. Through in vitro cell-culture studies and in vivo tumor-treatment models, we demonstrate that square blocks induce Th1 immune polarization when CpG is spaced at 3.5 nm. We observe that this DNA origami vaccine enhances DC activation, antigen cross-presentation, CD8 T cell activation, Th1-polarized CD4 activation and NK cell activation. The vaccine also synergizes effectively with anti-PD-L1 for improved cancer immunotherapy in melanoma and lymphoma models and induces long-term T cell memory. Our results suggest that DNA origami may serve as an advanced vaccine platform for controlling adjuvant spacing and co-delivering antigens. One Sentence Summary This study developed a DNA origami-based cancer vaccine (DoriVac) that co-delivers antigen and CpG immune adjuvant with an optimal nanospacing for Th1 immune polarization.
5
Citation14
0
Save
0

An endogenous glucocorticoid-cytokine signaling circuit promotes CD8+ T cell dysfunction in the tumor microenvironment

Nandini Acharya et al.Oct 10, 2019
+13
D
K
N
Identifying signals in the tumor microenvironment (TME) that promote CD8+ T cell dysfunction can inform improved therapeutic approaches for cancer. Here, we identify that Nr3c1, the gene encoding the glucocorticoid receptor (GR), is highly expressed in dysfunctional CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). The GR transactivates expression of multiple checkpoint receptors and loss of GR in CD8+ T cells limits dysfunctional phenotype in CD8+ TILs resulting in improved tumor growth control. We show that glucocorticoids can be produced in the TME and that they co-operate with the immunosuppressive cytokine IL-27 to promote the dysfunction gene program in CD8+ T cells. The presence of the glucocorticoid + IL27 signature in CD8+ TILs correlates with failure to respond to checkpoint blockade in melanoma patients, highlighting the relevance of this immunoregulatory glucocorticoid-cytokine circuit in tumor tissue.
1

Cancer patient survival can be accurately parameterized, revealing time-dependent therapeutic effects and doubling the precision of small trials

Deborah Plana et al.May 17, 2021
+2
B
G
D
SUMMARY Individual participant data (IPD) from completed oncology clinical trials are a valuable but rarely available source of information. A lack of minable survival distributions has made it difficult to identify factors determining the success and failure of clinical trials and improve trial design. We imputed survival IPD from ∼500 arms of phase III oncology trials (representing ∼220,000 events) and found that they are well fit by a two-parameter Weibull distribution. This makes it possible to use parametric statistics to substantially increase trial precision with small patient cohorts typical of phase I or II trials. For example, a 50-person trial parameterized using Weibull distributions is as precise as a 90-person trial evaluated using traditional statistics. Mining IPD also showed that frequent violations of the proportional hazards assumption, particularly in trials of immune checkpoint inhibitors (ICIs), arise from time-dependent therapeutic effects and hazard ratios. Thus, the duration of ICI trials has an underappreciated impact on the likelihood of their success.