Biomarkers have transformed modern medicine but remain largely elusive in psychiatry, partly because there is a weak correspondence between diagnostic labels and their neurobiological substrates. Like other neuropsychiatric disorders, depression is not a unitary disease, but rather a heterogeneous syndrome that encompasses varied, co-occurring symptoms and divergent responses to treatment. By using functional magnetic resonance imaging (fMRI) in a large multisite sample (n = 1,188), we show here that patients with depression can be subdivided into four neurophysiological subtypes ('biotypes') defined by distinct patterns of dysfunctional connectivity in limbic and frontostriatal networks. Clustering patients on this basis enabled the development of diagnostic classifiers (biomarkers) with high (82-93%) sensitivity and specificity for depression subtypes in multisite validation (n = 711) and out-of-sample replication (n = 477) data sets. These biotypes cannot be differentiated solely on the basis of clinical features, but they are associated with differing clinical-symptom profiles. They also predict responsiveness to transcranial magnetic stimulation therapy (n = 154). Our results define novel subtypes of depression that transcend current diagnostic boundaries and may be useful for identifying the individuals who are most likely to benefit from targeted neurostimulation therapies.

Covertly directing visual attention toward a spatial location in the absence of visual stimulation enhances future visual processing at the attended position. The neuronal correlates of these attention shifts involve modulation of neuronal “baseline” activity in early visual areas, presumably through top-down control from higher-order attentional systems. We used electroencephalography to study the largely unknown relationship between these neuronal modulations and behavioral outcome in an attention orienting paradigm. Covert visuospatial attention shifts to either a left or right peripheral position in the absence of visual stimulation resulted in differential modulations of oscillatory α-band (8–14 Hz) activity over left versus right posterior sites. These changes were driven by varying degrees of α-decreases being maximal contralateral to the attended position. When expressed as a lateralization index, these α-changes differed significantly between attention conditions, with negative values (α_right < α_left) indexing leftward and more positive values (α_left ≤ α_right) indexing rightward attention. Moreover, this index appeared deterministic for processing of forthcoming visual targets. Collapsed over trials, there was an advantage for left target processing in accordance with an overall negative bias in α-index values. Across trials, left targets were detected most rapidly when preceded by negative index values. Detection of right targets was fastest in trials with most positive values. Our data indicate that collateral modulations of posterior α-activity, the momentary bias of visuospatial attention, and imminent visual processing are linked. They suggest that the momentary direction of attention, predicting spatial biases in imminent visual processing, can be estimated from a lateralization index of posterior α-activity.

We applied trains of focal, rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the motor cortex of 14 healthy volunteers with recording of the EMG from the contralateral abductor pollicis brevis, extensor carpi radialis, biceps brachii and deltoid muscles. Modulation of the amplitude of motor evoked potentials (MEPs) produced in the target muscle during rTMS showed a pattern of inhibitory and excitatory effects which depended on the rTMS frequency and intensity. With the magnetic coil situated over the optimal scalp position for activating the abductor pollicis brevis, rTMS led to spread of excitation, as evident from the induction of progressively larger MEPs in the other muscles. The number of pulses inducing this spread of excitation decreased with increasing rTMS frequency and intensity. Latency of the MEPs produced in the other muscles during the spread of excitation was significantly longer than that produced by single-pulse TMS applied to the optimal scalp positions for their activation. The difference in MEP latency could be explained by a delay in intracortical conduction along myelinated cortico-cortical pathways. Following rTMS, a 3-4 min period of increased excitability was demonstrated by an increase in the amplitude of MEPs produced in the target muscles by single-pulse TMS. Nevertheless, repeated rTMS trains applied 1 min apart led to similar modulation of the responses and to spread of excitation after approximately the same number of pulses. This suggests that the spread might be due to the breakdown of inhibitory connections or the recruitment of excitatory pathways, whereas the post-stimulation facilitation may be due to a transient increase in the efficacy of excitatory synapses.

1. We used transcranial magnetic stimulation (TMS) to study the role of plastic changes of the human motor system in the acquisition of new fine motor skills. We mapped the cortical motor areas targeting the contralateral long finger flexor and extensor muscles in subjects learning a one-handed, five-finger exercise on the piano. In a second experiment, we studied the different effects of mental and physical practice of the same five-finger exercise on the modulation of the cortical motor areas targeting muscles involved in the task. 2. Over the course of 5 days, as subjects learned the one-handed, five-finger exercise through daily 2-h manual practice sessions, the cortical motor areas targeting the long finger flexor and extensor muscles enlarged, and their activation threshold decreased. Such changes were limited to the cortical representation of the hand used in the exercise. No changes of cortical motor outputs occurred in control subjects who underwent daily TMS mapping but did not practice on the piano at all (control group 1). 3. We studied the effect of increased hand use without specific skill learning in subjects who played the piano at will for 2 h each day using only the right hand but who were not taught the five-finger exercise (control group 2) and who did not practice any specific task. In these control subjects, the changes in cortical motor outputs were similar but significantly less prominent than in those occurring in the test subjects, who learned the new skill.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Humans restrain self-interest with moral and social values. They are the only species known to exhibit reciprocal fairness, which implies the punishment of other individuals' unfair behaviors, even if it hurts the punisher's economic self-interest. Reciprocal fairness has been demonstrated in the Ultimatum Game, where players often reject their bargaining partner's unfair offers. Despite progress in recent years, however, little is known about how the human brain limits the impact of selfish motives and implements fair behavior. Here we show that disruption of the right, but not the left, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) by low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation substantially reduces subjects' willingness to reject their partners' intentionally unfair offers, which suggests that subjects are less able to resist the economic temptation to accept these offers. Importantly, however, subjects still judge such offers as very unfair, which indicates that the right DLPFC plays a key role in the implementation of fairness-related behaviors.

Background

 Transcranial magnetic stimulation (TMS) to the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) is used clinically for the treatment of depression. However, the antidepressant mechanism remains unknown and its therapeutic efficacy remains limited. Recent data suggest that some left DLPFC targets are more effective than others; however, the reasons for this heterogeneity and how to capitalize on this information remain unclear. 

Methods

 Intrinsic (resting state) functional magnetic resonance imaging data from 98 normal subjects were used to compute functional connectivity with various left DLPFC TMS targets employed in the literature. Differences in functional connectivity related to differences in previously reported clinical efficacy were identified. This information was translated into a connectivity-based targeting strategy to identify optimized left DLPFC TMS coordinates. Results in normal subjects were tested for reproducibility in an independent cohort of 13 patients with depression. 

Results

 Differences in functional connectivity were related to previously reported differences in clinical efficacy across a distributed set of cortical and limbic regions. Dorsolateral prefrontal cortex TMS sites with better clinical efficacy were more negatively correlated (anticorrelated) with the subgenual cingulate. Optimum connectivity-based stimulation coordinates were identified in Brodmann area 46. Results were reproducible in patients with depression. 

Conclusions

 Reported antidepressant efficacy of different left DLPFC TMS sites is related to the anticorrelation of each site with the subgenual cingulate, potentially lending insight into the antidepressant mechanism of TMS and suggesting a role for intrinsically anticorrelated networks in depression. These results can be translated into a connectivity-based targeting strategy for focal brain stimulation that might be used to optimize clinical response.

Noninvasive brain stimulation with transcranial magnetic stimulation (TMS) or transcranial direct current stimulation (tDCS) is valuable in research and has potential therapeutic applications in cognitive neuroscience, neurophysiology, psychiatry, and neurology. TMS allows neurostimulation and neuromodulation, while tDCS is a purely neuromodulatory application. TMS and tDCS allow diagnostic and interventional neurophysiology applications, and focal neuropharmacology delivery. However, the physics and basic mechanisms of action remain incompletely explored. Following an overview of the history and current applications of noninvasive brain stimulation, we review stimulation device design principles, the electromagnetic and physical foundations of the techniques, and the current knowledge about the electrophysiologic basis of the effects. Finally, we discuss potential biomedical and electrical engineering developments that could lead to more effective stimulation devices, better suited for the specific applications.

Much is known about the pathways from photoreceptors to higher visual areas in the brain. However, how we become aware of what we see or of having seen at all is a problem that has eluded neuroscience. Recordings from macaque V1 during deactivation of MT+/V5 and psychophysical studies of perceptual integration suggest that feedback from secondary visual areas to V1 is necessary for visual awareness. We used transcranial magnetic stimulation to probe the timing and function of feedback from human area MT+/V5 to V1 and found its action to be early and critical for awareness of visual motion.