Abstract More than a decade of gut microbiome studies have a common goal for human health. As most of the disease studies sample the elderly or the middle-aged, a reference cohort for young individuals has been lacking. It is also not clear what other omics data need to be measured to better understand the gut microbiome. Here we present high-depth metagenomic shotgun sequencing data for the fecal microbiome together with other omics data in a cohort of 2,183 adults, and observe a number of vitamins, hormones, amino acids and trace elements to correlate with the gut microbiome and cluster with T cell receptors. Associations with physical fitness, sleeping habits and dairy consumption are identified in this large multi-omic cohort. Many of the associations are validated in an additional cohort of 1,404 individuals. Our comprehensive data are poised to advise future study designs to better understand and manage our gut microbiome both in population and in mechanistic investigations.

The gut microbiome has been the center of attention for human commensal microbiome studies. The vaginal microbiome is also densely populated with bacteria, viruses and fungi, and the presence of microorganisms beyond the cervix is increasingly reported in non-infectious conditions 1–3 . Due to the over 90% of human sequences in female reproductive tract samples 3,4 , metagenomic information has been very limited. 16S rRNA gene amplicon sequencing studies have identified community types in the vaginal microbiota, and observed its dynamic changes due to menstrual cycles and sexual behaviors in small cohorts 5,6 . Here we perform metagenomic shotgun sequencing on cervical samples from 516 women of reproductive age (more than 10-fold of the Human Microbiome Project (HMP) 4 ), and dissect major factors, especially pregnancy and delivery histories and contraception methods on the microbiome composition. Features of other body sites, such as mood fluctuations and facial speckles could potentially be deduced from the vagino-cervical microbiome. Our results offer an unprecedented glimpse into the microbiota in the female reproductive tract and imply disease susceptibilities that may be relieved by behavioural changes.

The glymphatic system that clears out brain wastes, such as amyloid-β (Aβ) and tau, through cerebrospinal fluid (CSF) flow may play an important role in aging and dementias. However, a lack of non-invasive tools to assess the glymphatic function in humans hindered the understanding of the glymphatic changes in healthy aging. The global infra-slow (<0.1 Hz) brain activity measured by the global mean resting-state fMRI signal (gBOLD) was recently found to be coupled by large CSF movements. This coupling has been used to measure the glymphatic process and found to correlate with various pathologies of Alzheimer's disease (AD), including Aβ pathology. Using resting-state fMRI data from a large group of 719 healthy aging participants, we examined the sex-specific changes of the gBOLD-CSF coupling, as a measure of glymphatic function, over a wide age range between 36-100 years old. We found that this coupling index remains stable before around age 55 and then starts to decline afterward, particularly in females. Menopause may contribute to the accelerated decline in females.

Abstract Background Deposition and spreading of misfolded proteins (α-synuclein and tau) have been linked to Parkinson’s cognitive dysfunction. The glymphatic system may play an important role in the clearance of these toxic proteins via cerebrospinal fluid (CSF) flow through perivascular and interstitial spaces. Recent studies discovered that sleep-dependent global brain activity is coupled to CSF flow that may reflect glymphatic function. Objective To determine if the decoupling of brain activity-CSF flow is linked to Parkinson’s cognitive dysfunction. Methods Functional and structural MRI data, clinical motor (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), and cognitive (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) scores were collected from 60 Parkinson’s and 58 control subjects. Parkinson’s patients were subgrouped into those with (MoCA < 26; N = 29) and without (MoCA ≥ 26; N = 31) mild cognitive impairment (MCI). The coupling strength between the resting-state global blood-oxygen-level-dependent signal (gBOLD) and associated CSF flow was quantified, compared among groups, and associated with clinical and structural measurements. Results gBOLD-CSF coupling decreased significantly ( p < 0.006) in Parkinson’s patients showing MCI, compared to those without MCI and controls. Reduced gBOLD-CSF coupling was associated with decreased MoCA scores that was present in Parkinson’s patients ( p = 0.005) but not in controls ( p = 0.65). Weaker gBOLD-CSF coupling in Parkinson’s patients also was associated with a thinner right entorhinal cortex (Spearman’s correlation = − 0.36; p = 0.012), an early structural change often seen in Alzheimer’s. Conclusions The decoupling between global brain activity and associated CSF flow is related to Parkinson’s cognitive impairment.

Abstract Correlations of resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) signals are being widely used for assessing functional brain connectivity in health and disease. However, an association was recently observed between rsfMRI connectivity modulations and the head motion parameters and regarded as a causal relationship, which has raised serious concerns about the validity of many rsfMRI findings. Here, we studied the origin of this rsfMRI-motion association and its relationship to arousal modulations. By using a template-matching method to locate arousal-related fMRI changes, we showed that the effects of high motion time points on rsfMRI connectivity are largely due to their significant overlap with arousal-affected time points. The finding suggests that the association between rsfMRI connectivity and the head motion parameters arises from their co-modulations at transient arousal modulations, and this information is critical not only for proper interpretation of motion-associated rsfMRI connectivity changes but also for controlling the potential confounding effects of arousal modulation on rsfMRI metrics.

Abstract Ebola virus (EBOV) infection is threatening human health, especially in Central and West Africa. Limited clinical trials and the requirement of biosafety level-4 (BSL-4) laboratories hinders experimental work to advance our understanding of EBOV and evaluation of treatment. In this work, we use a computational model to study the assembly and budding process of EBOV and evaluate the effect of fendiline on these processes. Our results indicate that the assembly of VP40 filaments may follow the nucleation-elongation theory, as it is critical to maintain a pool of VP40 dimer for the maturation and production of virus-like particles (VLPs). We further find that the nucleation-elongation process can also be influenced by phosphatidylserine (PS), which can complicate the efficacy of fendiline, a drug that lowers cellular PS levels. We observe that fendiline may increase VLP production at earlier time points (24 h) and under low concentrations (≤ 2 μM). But this effect is transient and does not change the conclusion that fendiline generally decreases VLP production. We also conclude that fendiline can be more efficient at the stage of VLP budding relative to earlier phases. Combination therapy with a VLP budding step-targeted drug may further increase the treatment efficiency of fendiline. Finally, we also show that fendiline has higher efficacy when VP40 expression is high. While these are single-cell level results based on the VP40 system, it points out a potential way of fendiline application affecting EBOV assembly, which can be further tested in experimental studies with multiple EBOV proteins or live virus. Importance EBOV infection can cause deadly hemorrhagic fever, which has a mortality rate around 90% without treatment. The recent outbreaks in Uganda and Democratic Republic of the Congo illustrate its treat to human health. Though two antibody-based treatments are approved, mortality rates in the last outbreak is still higher than 30%. This can partly be due to the requirement of advanced medical facilities for current treatments. As a result, it is very important to develop and evaluate new therapies for EBOV infection, especially those can be easily applied in the developing world. The significance of our research is that we evaluate the potential treatment effect of fendiline on EBOV infection in the VP40 system with a computational approach, which both greatly saves time and lowers cost compared to traditional experimental studies, and provides innovative new tools to study viral protein dynamics.

Abstract Synovial sarcomas (SS) are malignant mesenchymal tumors characterized by the SS18-SSX fusion gene, which drives tumorigenesis by altering the composition of the BAF complex. Secondary genomic alterations that determine variations in tumor phenotype or clinical presentation are largely unknown. Herein, we present transcriptome, targeted DNA-sequencing, and proteomics analysis of 91 synovial sarcomas from 55 patients. We identified three SS clusters (SSCs) characterized by distinct histology, tumor microenvironments, genomic complexities, therapeutic effects, and clinical outcomes. Eight BAF complex components are differentially expressed among SSCs, and their role in mesenchymal-epithelial-transition is supported by single cell sequencing. The epithelial cells of biphasic tumors are more susceptible to developing copy number alterations, including amplification of PDCD1 and TMPRSS2 . Our findings explain broad concepts in SS biology and imply that the BAF composition at the start of the tumorigenesis (i.e. the cellular linage) may determine the SS subtype, providing a rationale for individualized treatment strategies.

Abstract Time perception is fundamental in our daily life. An important feature of time perception is temporal scaling (TS): the ability to generate temporal sequences (e.g., movements) with different speeds. However, it is largely unknown about the mathematical principle underlying TS in the brain. The present theoretical study investigates temporal scaling from the Lie group point of view. We propose a canonical nonlinear recurrent circuit dynamics, modeled as a continuous attractor network, whose neuronal population responses embed a temporal sequence that is TS equivariant. We find the TS group operators can be explicitly represented by a time-invariant control input to the network, whereby the input gain determines the TS factor (group parameter), and the spatial offset between the control input and the network state on the continuous attractor manifold gives rise to the generator of the Lie group. The recurrent circuit’s neuronal responses are consistent with experimental data. The recurrent circuit can drive a feedforward circuit to generate complex sequences with different temporal scales, even in the case of negative temporal scaling (“time reversal”). Our work for the first time analytically links the abstract temporal scaling group and concrete neural circuit dynamics.

Abstract Ebola virus (EBOV) protein VP40 can assemble and bud in the form of virus-like particles (VLPs) when expressed in the absence of other EBOV proteins in mammalian cells. When nucleoprotein (NP) is co-expressed, VLPs will contain inclusion-body (IB) cores, and VLP production can be increased. However, the mechanism of how NP impacts VLP production remains unclear. Here, we use a computational approach to study NP-VP40 interactions. We find that NP may enhance VLP production through stabilizing VP40 filaments and accelerating the VLP budding step. Also, both the relative timing and amount of NP expression compared to VP40 are important for the effective production of IB-containing VLPs. We further find that there exists an optimum NP/VP40 expression ratio, and that earlier expression of NP compared to VP40 will produce IB-containing VLPs more efficiently. We conclude that disrupting the relative timing and amount of NP and VP40 expression could provide new avenues to treat EBOV infection. This work provides quantitative insights into how EBOV proteins interact and how those interactions could impact virion generation and drug efficacy.

Characterizing the binding behaviors of RNA-binding proteins (RBPs) is important for understanding their functional roles in gene expression regulation. However, current high-throughput experimental methods for identifying RBP targets, such as CLIP-seq and RNAcompete, usually suffer from the false positive and false negative issues. Here, we develop a deep boosting based machine learning approach, called DeBooster, to accurately model the binding sequence preferences and identify the corresponding binding targets of RBPs from CLIP-seq data. Comprehensive validation tests have shown that DeBooster can outperform other state-of-the-art approaches in predicting RBP targets and recover false negatives that are common in current CLIP-seq data. In addition, we have demonstrated several new potential applications of DeBooster in understanding the regulatory functions of RBPs, including the binding effects of the RNA helicase MOV10 on mRNA degradation, the influence of different binding behaviors of the ADAR proteins on RNA editing, as well as the antagonizing effect of RBP binding on miRNA repression. Moreover, DeBooster may provide an effective index to investigate the effect of pathogenic mutations in RBP binding sites, especially those related to splicing events. We expect that DeBooster will be widely applied to analyze large-scale CLIP-seq experimental data and can provide a practically useful tool for novel biological discoveries in understanding the regulatory mechanisms of RBPs.