IR
Indigo Rose
Author with expertise in Role of Microglia in Neurological Disorders
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
11
(45% Open Access)
Cited by:
403
h-index:
13
/
i10-index:
13
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Neuroinflammatory astrocyte subtypes in the mouse brain

Philip Hasel et al.Aug 19, 2021
+2
J
I
P
0
Citation364
0
Save
75

CRISPRi screens in human astrocytes elucidate regulators of distinct inflammatory reactive states

Kun Leng et al.Aug 24, 2021
+18
H
I
K
ABSTRACT In response to central nervous system injury or disease, astrocytes become reactive, adopting context-dependent states and functional outputs. Certain inflammatory insults induce reactive astrocytes that lose homeostatic functions and gain harmful outputs through cellular pathways that are not fully understood. Here, we combined single-cell transcriptomics with CRISPRi screening in human iPSC-derived astrocytes to systematically interrogate inflammatory astrocyte reactivity. We found that autocrine-paracrine IL-6 and interferon signaling downstream of canonical NF-κB activation drove two distinct inflammatory reactive signatures – one promoted by and the other inhibited by STAT3. These signatures overlapped with those observed in other experimental contexts, including mouse models, and their markers were upregulated in the human brain in Alzheimer’s disease and hypoxic ischemic encephalopathy. Furthermore, we validated that these signatures were regulated by Stat3 in vivo. These results and the platform we established have the potential to guide the development of therapeutics to selectively modulate different aspects of inflammatory astrocyte reactivity.
75
Citation17
0
Save
76

A reference induced pluripotent stem cell line for large-scale collaborative studies

Caroline Pantazis et al.Dec 17, 2021
+95
E
A
C
Abstract Human induced pluripotent stem cell (iPSC) lines are a powerful tool for studying development and disease, but the considerable phenotypic variation between lines makes it challenging to replicate key findings and integrate data across research groups. To address this issue, we sub-cloned candidate iPSC lines and deeply characterised their genetic properties using whole genome sequencing, their genomic stability upon CRISPR/Cas9-based gene editing, and their phenotypic properties including differentiation to commonly-used cell types. These studies identified KOLF2.1J as an all-around well-performing iPSC line. We then shared KOLF2.1J with groups around the world who tested its performance in head-to-head comparisons with their own preferred iPSC lines across a diverse range of differentiation protocols and functional assays. On the strength of these findings, we have made KOLF2.1J and hundreds of its gene-edited derivative clones readily accessible to promote the standardization required for large-scale collaborative science in the stem cell field. Summary The authors of this collaborative study deeply characterized human induced pluripotent stem cell (iPSC) lines to rationally select a clonally-derived cell line that performs well across multiple modalities. KOLF2.1J was identified as a candidate reference cell line based on single-cell analysis of its gene expression in the pluripotent state, whole genome sequencing, genomic stability after highly efficient CRISPR-mediated gene editing, integrity of the p53 pathway, and the efficiency with which it differentiated into multiple target cell populations. Since it is deeply characterized and can be readily acquired, KOLF2.1J is an attractive reference cell line for groups working with iPSCs. Graphical abstract
76
Citation9
0
Save
71

mTOR controls neurotoxic lysosome exocytosis in inflammatory reactive astrocytes

Brendan Rooney et al.Sep 12, 2021
+9
F
K
B
ABSTRACT Inflammatory reactive astrocytes lose homeostatic functions and can be neurotoxic, potentially contributing to neurodegenerative diseases. However, the underlying cell biological mechanisms are not fully understood. Here, we demonstrate that lysosomes are remodeled and alkalinized in inflammatory reactive astrocytes, and that lysosome exocytosis drives astrocyte-mediated neurotoxicity. CRISPRi screens uncover mTOR as a regulator of neurotoxic lysosome exocytosis. These results pinpoint lysosome remodeling and exocytosis in inflammatory reactive astrocytes as a potential therapeutic target.
71
Citation9
0
Save
0

The Neurolipid Atlas: a lipidomics resource for neurodegenerative diseases uncovers cholesterol as a regulator of astrocyte reactivity impaired by ApoE4

Femke Feringa et al.Jul 3, 2024
+24
L
S
F
Abstract Lipid changes in the brain have been implicated in many neurodegenerative diseases including Alzheimer’s Disease (AD), Parkinson’s disease and Amyotrophic Lateral Sclerosis. To facilitate comparative lipidomic research across brain-diseases we established a data commons named the Neurolipid Atlas, that we have pre-populated with novel human, mouse and isogenic induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived lipidomics data for different brain diseases. We show that iPSC-derived neurons, microglia and astrocytes display distinct lipid profiles that recapitulate in vivo lipotypes. Leveraging multiple datasets, we show that the AD risk gene ApoE4 drives cholesterol ester (CE) accumulation in human astrocytes recapitulating CE accumulation measured in the human AD brain. Multi-omic interrogation of iPSC-derived astrocytes revealed that cholesterol plays a major role in astrocyte interferon-dependent pathways such as the immunoproteasome and major histocompatibility complex (MHC) class I antigen presentation. We show that through enhanced cholesterol esterification ApoE4 suppresses immune activation of astrocytes. Our novel data commons, available at neurolipidatlas.com, provides a user-friendly tool and knowledge base for a better understanding of lipid dyshomeostasis in neurodegenerative diseases.
0
Citation3
0
Save
1

Scalable, cell type-selective, AAV-basedin vivoCRISPR screening in the mouse brain

Biswarathan Ramani et al.Jun 13, 2023
+4
A
I
B
CRISPR-based genetic screening directly in mammalian tissues in vivo is challenging due to the need for scalable, cell-type selective delivery and recovery of guide RNA libraries. We developed an in vivo adeno-associated virus-based and Cre recombinase-dependent workflow for cell type-selective CRISPR interference screening in mouse tissues. We demonstrate the power of this approach by identifying neuron-essential genes in the mouse brain using a library targeting over 2000 genes.
1
Citation1
0
Save
0

Glutathione S-transferases: unexpected roles in astrocyte activation and astrocyte-microglia communication during brain inflammation

Shin‐ichi Kano et al.Oct 7, 2017
+7
E
E
S
Astrocytes and microglia play critical roles in brain inflammation, but their mutual regulation is not fully understood. Here we report unexpected roles for glutathione S-transferases (GSTs), particularly GSTM1, in astrocyte activation and astrocyte-mediated enhancement of microglia activation during brain inflammation. We found that astrocyte-specific silencing of GSTM1 expression in the prefrontal cortex (PFC) attenuated microglia activation in brain inflammation induced by systemic injection of lipopolysaccharides (LPS). Gstm1 silencing in astrocytes also attenuated LPS-induced TNF-α production by microglia in co-culture. In astrocytes, GSTM1 was required for the activation of nuclear factor-κB (NF-κB) and c-Jun N-terminal kinases (JNK) and the production of pro-inflammatory mediators previously implicated in microglia activation, such as granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF/CSF2) and chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2). Similar results were also obtained with GSTT2 both in vitro and in vivo. Thus, our study identified a critical role for GSTs in priming astrocytes and enhancing microglia activation during brain inflammation.
0

Circulating extracellular microRNAs in the blood promote sociability in mice

Eisuke Dohi et al.Aug 16, 2024
+15
P
K
E
ABSTRACT Extracellular vesicles (EVs) are cell-derived membrane vesicles that circulate throughout the body. Accordingly, circulating EVs and their associated molecules, such as RNAs and proteins, are regarded as promising sources of molecular biomarkers for various disorders. Cell culture-derived EVs have also drawn substantial attention as possible delivery tools for therapeutic molecules. Nevertheless, the biological impact of circulating EVs on in vivo physiology and pathology remains elusive. Here we report that systemic exposure to blood circulating EVs from wild-type (WT) mice attenuates sociability deficits in Rag1 -/- mice. Intravenously injected WT mouse blood EVs reach the brain and restore postsynaptic inhibitory signals in the Rag1 -/- medial prefrontal cortex (PFC) pyramidal neurons. Mechanistically, WT EV-associated microRNAs, miR-23a-3p and miR-103-3p, reduce PKCε expression, increasing postsynaptic GABAA receptors in the mPFC pyramidal neurons. Our findings reveal a sociability-promoting effect of blood circulating EVs and associated miRNAs with therapeutic potential for sociability deficits.
0

Monitoring phagocytic uptake of amyloid β into glial cell lysosomes in real time

Priya Prakash et al.Mar 29, 2020
+10
K
S
P
Phagocytosis by glial cells is essential to regulate brain function during development and disease. Given recent interest in using amyloid β (Aβ)-targeted antibodies as a therapy for patients with Alzheimer's disease, removal of Aβ by phagocytosis is likely protective early in Alzheimer's disease, but remains poorly understood. Impaired phagocytic function of glial cells surrounding Aβ plaques during later stages in Alzheimer's disease likely contributes to worsened disease outcomes, but the underlying mechanisms of how this occurs remain unknown. We have developed a human Aβ1-42 analogue (AβpH) that exhibits green fluorescence upon internalization into the acidic phagosomes of cells but is non-fluorescent at physiological pH. This allowed us to image, for the first time, glial uptake of AβpH in real time in live animals. Microglia phagocytose more AβpH than astrocytes in culture, in brain slices and in vivo . AβpH can be used to investigate the phagocytic mechanisms removing Aβ from the extracellular space, and thus could become a useful tool to study Aβ clearance at different stages of Alzheimer's disease.
0

Melanoma-secreted Amyloid Beta Supresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis

Kevin Kleffman et al.Nov 26, 2019
+21
R
S
K
Brain metastasis is a significant cause of morbidity and mortality in multiple cancer types and represents an unmet clinical need. The mechanisms that mediate metastatic cancer growth in the brain parenchyma are largely unknown. Melanoma, which has the highest rate of brain metastasis among common cancer types, is an ideal model to study how cancer cells adapt to the brain parenchyma. We performed unbiased proteomics analysis of melanoma short-term cultures, a novel model for the study of brain metastasis. Intriguingly, we found that proteins implicated in neurodegenerative pathologies are differentially expressed in melanoma cells explanted from brain metastases compared to those derived from extracranial metastases. This raised the exciting hypothesis that molecular pathways implicated in neurodegenerative disorders are critical for metastatic adaptation to the brain. Here, we show that melanoma cells require amyloid beta (Aβ), a polypeptide heavily implicated in Alzheimer's disease, for growth and survival in the brain parenchyma. Melanoma cells produce and secrete Aβ, which activates surrounding astrocytes to a pro-metastatic, anti-inflammatory phenotype. Furthermore, we show that pharmacological inhibition of Aβ decreases brain metastatic burden. Our results reveal a mechanistic connection between brain metastasis and Alzheimer's disease - two previously unrelated pathologies, establish Aβ as a promising therapeutic target for brain metastasis, and demonstrate suppression of neuroinflammation as a critical feature of metastatic adaptation to the brain parenchyma.
Load More