The 1000 Genomes Project set out to provide a comprehensive description of common human genetic variation by applying whole-genome sequencing to a diverse set of individuals from multiple populations. Here we report completion of the project, having reconstructed the genomes of 2,504 individuals from 26 populations using a combination of low-coverage whole-genome sequencing, deep exome sequencing, and dense microarray genotyping. We characterized a broad spectrum of genetic variation, in total over 88 million variants (84.7 million single nucleotide polymorphisms (SNPs), 3.6 million short insertions/deletions (indels), and 60,000 structural variants), all phased onto high-quality haplotypes. This resource includes >99% of SNP variants with a frequency of >1% for a variety of ancestries. We describe the distribution of genetic variation across the global sample, and discuss the implications for common disease studies. Results for the final phase of the 1000 Genomes Project are presented including whole-genome sequencing, targeted exome sequencing, and genotyping on high-density SNP arrays for 2,504 individuals across 26 populations, providing a global reference data set to support biomedical genetics. The 1000 Genomes Project has sought to comprehensively catalogue human genetic variation across populations, providing a valuable public genomic resource. The data obtained so far have found applications ranging from association studies and fine mapping studies to the filtering of likely neutral variants in rare-disease cohorts. The authors now report on the final phase of the project, phase 3, which covers previously uncharacterized areas of human genetic diversity in terms of the populations sampled and categories of characterized variation. The sample now includes more than 2,500 individuals from 26 global populations, with low coverage whole-genome and deep exome sequencing, as well as dense microarray genotyping. They find that while most common variants are shared across populations, rarer variants are often restricted to closely related populations. The authors also demonstrate the use of the phase 3 dataset as a reference panel for imputation to improve the resolution in genetic association studies.

Studies of the human microbiome have revealed that even healthy individuals differ remarkably in the microbes that occupy habitats such as the gut, skin and vagina. Much of this diversity remains unexplained, although diet, environment, host genetics and early microbial exposure have all been implicated. Accordingly, to characterize the ecology of human-associated microbial communities, the Human Microbiome Project has analysed the largest cohort and set of distinct, clinically relevant body habitats so far. We found the diversity and abundance of each habitat’s signature microbes to vary widely even among healthy subjects, with strong niche specialization both within and among individuals. The project encountered an estimated 81–99% of the genera, enzyme families and community configurations occupied by the healthy Western microbiome. Metagenomic carriage of metabolic pathways was stable among individuals despite variation in community structure, and ethnic/racial background proved to be one of the strongest associations of both pathways and microbes with clinical metadata. These results thus delineate the range of structural and functional configurations normal in the microbial communities of a healthy population, enabling future characterization of the epidemiology, ecology and translational applications of the human microbiome. The Human Microbiome Project Consortium reports the first results of their analysis of microbial communities from distinct, clinically relevant body habitats in a human cohort; the insights into the microbial communities of a healthy population lay foundations for future exploration of the epidemiology, ecology and translational applications of the human microbiome. The Human Microbiome Project (HMP), supported by the National Institutes of Health Common Fund, has the goal of characterizing the microbial communities that inhabit and interact with the human body in sickness and in health. In two Articles in this issue of Nature, the HMP Consortium presents the first population-scale details of the organismal and functional composition of the microbiota across five areas of the body. An associated News & Views discusses the initial results — which, along with those of a series of co-publications, already constitute the most extensive catalogue of organisms and genes related to the human microbiome yet published — and highlights some of the major questions that the project will tackle in the next few years.

The sequence of the mouse genome is a key informational tool for understanding the contents of the human genome and a key experimental tool for biomedical research. Here, we report the results of an international collaboration to produce a high-quality draft sequence of the mouse genome. We also present an initial comparative analysis of the mouse and human genomes, describing some of the insights that can be gleaned from the two sequences. We discuss topics including the analysis of the evolutionary forces shaping the size, structure and sequence of the genomes; the conservation of large-scale synteny across most of the genomes; the much lower extent of sequence orthology covering less than half of the genomes; the proportions of the genomes under selection; the number of protein-coding genes; the expansion of gene families related to reproduction and immunity; the evolution of proteins; and the identification of intraspecies polymorphism.

Despite great progress in identifying genetic variants that influence human disease, most inherited risk remains unexplained. A more complete understanding requires genome-wide studies that fully examine less common alleles in populations with a wide range of ancestry. To inform the design and interpretation of such studies, we genotyped 1.6 million common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 1,184 reference individuals from 11 global populations, and sequenced ten 100-kilobase regions in 692 of these individuals. This integrated data set of common and rare alleles, called ‘HapMap 3’, includes both SNPs and copy number polymorphisms (CNPs). We characterized population-specific differences among low-frequency variants, measured the improvement in imputation accuracy afforded by the larger reference panel, especially in imputing SNPs with a minor allele frequency of ≤5%, and demonstrated the feasibility of imputing newly discovered CNPs and SNPs. This expanded public resource of genome variants in global populations supports deeper interrogation of genomic variation and its role in human disease, and serves as a step towards a high-resolution map of the landscape of human genetic variation. The International HapMap Consortium, established to develop a haplotype map of the human genome describing the common patterns of DNA sequence variation, has now reached its third incarnation. HapMap1, published in 2005 (go.nature.com/gJisDm), contained more than a million SNP (single nucleotide polymorphism) genotypes generated in 269 individuals from four geographically diverse populations. Two years later, HapMap2 (go.nature.com/WttNWX) added more than 2.1 million SNPs to the original map in the same 269 individuals. With the aim of providing a resource for the latest wave of genome-wide studies focused on disease linkages, HapMap3 casts the net wider. About 1.6 million common SNPs were genotyped in 1,184 individuals from 11 global populations, and ten 100-kilobase regions were sequenced in 692 of these individuals. Here, the analysis of 'HapMap 3' is reported — a public data set of genomic variants in human populations. The resource integrates common and rare single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number polymorphisms (CNPs) from 11 global populations, providing insights into population-specific differences among variants. It also demonstrates the feasibility of imputing newly discovered rare SNPs and CNPs.

Structural variants are implicated in numerous diseases and make up the majority of varying nucleotides among human genomes. Here we describe an integrated set of eight structural variant classes comprising both balanced and unbalanced variants, which we constructed using short-read DNA sequencing data and statistically phased onto haplotype blocks in 26 human populations. Analysing this set, we identify numerous gene-intersecting structural variants exhibiting population stratification and describe naturally occurring homozygous gene knockouts that suggest the dispensability of a variety of human genes. We demonstrate that structural variants are enriched on haplotypes identified by genome-wide association studies and exhibit enrichment for expression quantitative trait loci. Additionally, we uncover appreciable levels of structural variant complexity at different scales, including genic loci subject to clusters of repeated rearrangement and complex structural variants with multiple breakpoints likely to have formed through individual mutational events. Our catalogue will enhance future studies into structural variant demography, functional impact and disease association. The Structural Variation Analysis Group of The 1000 Genomes Project reports an integrated structural variation map based on discovery and genotyping of eight major structural variation classes in 2,504 unrelated individuals from across 26 populations; structural variation is compared within and between populations and its functional impact is quantified. The Structural Variation Analysis Group of The 1000 Genomes Project reports an integrated structural variation map based on discovery and genotyping of eight major structural variation classes in genomes for 2,504 unrelated individuals from across 26 populations. They characterize structural variation within and between populations and quantify its functional effect. The authors further create a phased reference panel that will be valuable for population genetic and disease association studies.

Liver cancer has the second highest worldwide cancer mortality rate and has limited therapeutic options. We analyzed 363 hepatocellular carcinoma (HCC) cases by whole-exome sequencing and DNA copy number analyses, and we analyzed 196 HCC cases by DNA methylation, RNA, miRNA, and proteomic expression also. DNA sequencing and mutation analysis identified significantly mutated genes, including LZTR1, EEF1A1, SF3B1, and SMARCA4. Significant alterations by mutation or downregulation by hypermethylation in genes likely to result in HCC metabolic reprogramming (ALB, APOB, and CPS1) were observed. Integrative molecular HCC subtyping incorporating unsupervised clustering of five data platforms identified three subtypes, one of which was associated with poorer prognosis in three HCC cohorts. Integrated analyses enabled development of a p53 target gene expression signature correlating with poor survival. Potential therapeutic targets for which inhibitors exist include WNT signaling, MDM4, MET, VEGFA, MCL1, IDH1, TERT, and immune checkpoint proteins CTLA-4, PD-1, and PD-L1.

Pancreatic cancer is a highly lethal malignancy with few effective therapies. We performed exome sequencing and copy number analysis to define genomic aberrations in a prospectively accrued clinical cohort (n = 142) of early (stage I and II) sporadic pancreatic ductal adenocarcinoma. Detailed analysis of 99 informative tumours identified substantial heterogeneity with 2,016 non-silent mutations and 1,628 copy-number variations. We define 16 significantly mutated genes, reaffirming known mutations (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A and SF3B1), and uncover novel mutated genes including additional genes involved in chromatin modification (EPC1 and ARID2), DNA damage repair (ATM) and other mechanisms (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 and MAGEA6). Integrative analysis with in vitro functional data and animal models provided supportive evidence for potential roles for these genetic aberrations in carcinogenesis. Pathway-based analysis of recurrently mutated genes recapitulated clustering in core signalling pathways in pancreatic ductal adenocarcinoma, and identified new mutated genes in each pathway. We also identified frequent and diverse somatic aberrations in genes described traditionally as embryonic regulators of axon guidance, particularly SLIT/ROBO signalling, which was also evident in murine Sleeping Beauty transposon-mediated somatic mutagenesis models of pancreatic cancer, providing further supportive evidence for the potential involvement of axon guidance genes in pancreatic carcinogenesis. Exome sequencing and copy number analysis are used to define genomic aberrations in early sporadic pancreatic ductal adenocarcinoma; among the findings are mutations in genes involved in chromatin modification and DNA damage repair, and frequent and diverse somatic aberrations in genes known as embryonic regulators of axon guidance. This large-scale study presents exome sequencing and copy number variant analysis from 142 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, the most common form of pancreatic cancer. Among the findings are mutations in genes involved in chromatin modification and DNA damage repair, not previously implicated in this disease. Importantly, the data show that abnormal expression of genes involved in slit and semaphorin signalling is associated with poor patient survival, and in animal models was associated with disease development and progression.

Whole-exome sequencing is a diagnostic approach for the identification of molecular defects in patients with suspected genetic disorders.

Next-generation sequencing technologies are revolutionizing human genomics, promising to yield draft genomes cheaply and quickly. One such technology has now been used to analyse much of the genetic code of a single individual — who happens to be James D. Watson. The procedure, which involves no cloning of the genomic DNA, makes use of the latest 454 parallel sequencing instrument. The sequence cost less than US$1 million (and a mere two months) to produce, compared to the approximately US$100 million reported for sequencing Craig Venter's genome by traditional methods. Still a major undertaking, but another step towards the goal of 'personalized genomes' and 'personalized medicine'. The DNA sequence of a diploid genome of a single individual, James D. Watson, sequenced to 7.4-fold redundancy in two months using massively parallel sequencing in picolitre-size reaction vessels is reported. The association of genetic variation with disease and drug response, and improvements in nucleic acid technologies, have given great optimism for the impact of ‘genomic medicine’. However, the formidable size of the diploid human genome1, approximately 6 gigabases, has prevented the routine application of sequencing methods to deciphering complete individual human genomes. To realize the full potential of genomics for human health, this limitation must be overcome. Here we report the DNA sequence of a diploid genome of a single individual, James D. Watson, sequenced to 7.4-fold redundancy in two months using massively parallel sequencing in picolitre-size reaction vessels. This sequence was completed in two months at approximately one-hundredth of the cost of traditional capillary electrophoresis methods. Comparison of the sequence to the reference genome led to the identification of 3.3 million single nucleotide polymorphisms, of which 10,654 cause amino-acid substitution within the coding sequence. In addition, we accurately identified small-scale (2–40,000 base pair (bp)) insertion and deletion polymorphism as well as copy number variation resulting in the large-scale gain and loss of chromosomal segments ranging from 26,000 to 1.5 million base pairs. Overall, these results agree well with recent results of sequencing of a single individual2 by traditional methods. However, in addition to being faster and significantly less expensive, this sequencing technology avoids the arbitrary loss of genomic sequences inherent in random shotgun sequencing by bacterial cloning because it amplifies DNA in a cell-free system. As a result, we further demonstrate the acquisition of novel human sequence, including novel genes not previously identified by traditional genomic sequencing. This is the first genome sequenced by next-generation technologies. Therefore it is a pilot for the future challenges of ‘personalized genome sequencing’.

Exome sequencing of 175 autism spectrum disorder parent–child trios reveals that few de novo point mutations have a role in autism spectrum disorder and those that do are distributed across many genes and are incompletely penetrant, further supporting extreme genetic heterogeneity of this spectrum disorder. Although it is well accepted that genetics makes a strong contribution to autism spectrum disorder, most of the underlying causes of the condition remain unknown. Three groups present large-scale exome-sequencing studies of individuals with sporadic autism spectrum disorder, including many parent–child trios and unaffected siblings. The overall message from the three papers is that there is extreme locus heterogeneity among autistic individuals, with hundreds of genes involved in the condition, and with no single gene contributing to more than a small fraction of cases. Sanders et al. report the association of the gene SCN2A, previously identified in epilepsy syndromes, with the risk of autism. Neale et al. find strong evidence that CHD8 and KATNAL2 are autism risk factors. O'Roak et al. observe that a large proportion of the mutated proteins have crucial roles in fundamental developmental pathways, including β-catenin and p53 signalling. Autism spectrum disorders (ASD) are believed to have genetic and environmental origins, yet in only a modest fraction of individuals can specific causes be identified1,2. To identify further genetic risk factors, here we assess the role of de novo mutations in ASD by sequencing the exomes of ASD cases and their parents (n = 175 trios). Fewer than half of the cases (46.3%) carry a missense or nonsense de novo variant, and the overall rate of mutation is only modestly higher than the expected rate. In contrast, the proteins encoded by genes that harboured de novo missense or nonsense mutations showed a higher degree of connectivity among themselves and to previous ASD genes3 as indexed by protein-protein interaction screens. The small increase in the rate of de novo events, when taken together with the protein interaction results, are consistent with an important but limited role for de novo point mutations in ASD, similar to that documented for de novo copy number variants. Genetic models incorporating these data indicate that most of the observed de novo events are unconnected to ASD; those that do confer risk are distributed across many genes and are incompletely penetrant (that is, not necessarily sufficient for disease). Our results support polygenic models in which spontaneous coding mutations in any of a large number of genes increases risk by 5- to 20-fold. Despite the challenge posed by such models, results from de novo events and a large parallel case–control study provide strong evidence in favour of CHD8 and KATNAL2 as genuine autism risk factors.