Abstract Parkinson’s disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease. Primary symptoms of PD arise with the loss of dopaminergic (DA) neurons in the Substantia Nigra Pars Compacta, but it affects the hippocampus and cortex also, usually in its later stage. Approximately 15% of PD cases familial with a genetic mutation. Two of the most associated genes with autosomal recessive (AR) early-onset familial PD are PINK1 and PARK2 . There is a need for in-vitro studies of these genetic mutations in order to understand the neurophysiological changes in patients’ neurons that may contribute to neurodegeneration. In this work, we generated and differentiated DA and hippocampal neurons from iPSCs derived from two patients with a double mutation in their PINK1 and PARK2 (one homozygous and one heterozygous) genes and assessed their neurophysiology compared to two healthy controls. We showed that the synaptic activity of PD neurons generated from patients with the PINK1 and PARK2 mutations is impaired in the hippocampus and dopaminergic neurons. Mutant dopaminergic neurons had enhanced excitatory post-synaptic activity. In addition, DA neurons with the homozygous mutation of PINK1 exhibited more pronounced electrophysiological differences compared to the control neurons. Signaling network analysis of RNA sequencing results revealed that Focal adhesion and ECM receptor pathway were the top 2 upregulated pathways in the mutant PD neurons. These phenotypes are reversed to PD phenotypes of other mutations, suggesting that the interaction of the two mutations may yield different mechanisms of PD.

ABSTRACT The human genome contains numerous duplicated regions, such as parent-pseudogene pairs, causing sequencing reads to align equally well to either gene. The extent to which this ambiguity complicates transcriptomic analyses is currently unknown. This is concerning as many parent genes have been linked to disease, including GBA1, causally linked to both Parkinson’s and Gaucher disease. We find that most of the short sequencing reads that map to GBA1 , also map to its pseudogene, GBAP1 . Using long-read RNA-sequencing in human brain, where all reads mapped uniquely, we demonstrate significant differences in expression compared to short-read data. We identify novel transcripts from both GBA1 and GBAP1 , including protein-coding transcripts that are translated in vitro and detected in proteomic data, but that lack GCase activity. By combining long-read with single-nuclear RNA-sequencing to analyse brain-relevant cell types we demonstrate that transcript expression varies by brain region with cell-type-selectivity. Taken together, these results suggest a non-lysosomal function for both GBA1 and GBAP1 in brain. Finally, we demonstrate that inaccuracies in annotation are widespread among parent genes, with implications for many human diseases.

Abstract Oculopharyngodistal myopathy (OPDM) is an inherited myopathy manifesting with ptosis, dysphagia and distal weakness. Pathologically it is characterised by rimmed vacuoles and intranuclear inclusions on muscle biopsy. In recent years CGG • CCG repeat expansion in four different genes were identified in OPDM individuals in Asian populations. None of these have been found in affected individuals of non-Asian ancestry. In this study we describe the identification of CCG expansions in ABCD3 , ranging from 118 to 694 repeats, in 35 affected individuals across eight unrelated OPDM families of European ancestry. ABCD3 transcript appears upregulated in fibroblasts and skeletal muscle from OPDM individuals, suggesting a potential role of over-expression of CCG repeat containing ABCD3 transcript in progressive skeletal muscle degeneration. The study provides further evidence of the role of non-coding repeat expansions in unsolved neuromuscular diseases and strengthens the association between the CGG • CCG repeat motif and a specific pattern of muscle weakness.

We report unusual cases of combined central and peripheral demyelination in two siblings related to pregnancy, each presenting with progressive tetraparesis and cranial nerve palsies. The elder sister had a relapsing–remitting course with optic nerve dysfunction and died during a relapse from respiratory insufficiency. The younger sister presented with disorientation and acute-onset limb and facial weakness. She responded well to corticosteroid therapy. Their clinical presentation, response to immunomodulatory therapy, nerve conduction studies, cerebrospinal fluid and histology supported an acquired demyelinating cause. Whole-exome sequencing identified variants in two genes not previously linked to this clinical phenotype. Serological tests for antibody-mediated demyelination were negative. Despite the undefined pathogenesis, these cases provide a platform to explore the confluence of genetic, immune and environmental factors in the context of acquired demyelination. We discuss the differential diagnosis and a diagnostic approach to such cases from the perspectives of neuroimmunology and neurogenetics.

-related disorder (

Abstract Background Recent studies identified increased cerebrospinal fluid (CSF) DOPA decarboxylase (DDC) as a promising biomarker for parkinsonian disorders, suggesting a compensation to dying dopaminergic neurons. A correlation with 123I‐FP‐CIT‐SPECT (DaT‐SPECT) imaging could shed light on this link. Objective The objective is to assess the relationship between CSF DDC levels and DaT‐SPECT binding values. Methods A total of 51 and 72 Parkinson's disease (PD) subjects with available DaT‐SPECT and CSF DDC levels were selected from the PPMI and Biopark cohorts, respectively. DDC levels were analyzed using proximity extension assay and correlated with DaT‐SPECT striatal binding ratios (SBR). All analyses were corrected for age and sex. Results CSF DDC levels in PD patients correlated negatively with DaT‐SPECT SBR in both putamen and caudate nucleus. Additionally, SBR decreased with increased DDC levels over time in PD patients. Conclusion CSF DDC levels negatively correlate with DaT‐SPECT SBR in levodopa‐treated PD. © 2024 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

Loss-of-function mutations in the TLDc family of proteins cause a range of severe childhood-onset neurological disorders with common clinical features that include cerebellar neurodegeneration, ataxia and epilepsy. Of these proteins, oxidation resistance 1 (OXR1) has been implicated in multiple cellular pathways related to antioxidant function, transcriptional regulation and cellular survival; yet how this relates to the specific neuropathological features in disease remains unclear. Here, we investigate a range of loss-of-function mouse model systems and reveal that constitutive deletion of Oxr1 leads to a rapid and striking neuroinflammatory response prior to neurodegeneration that is associated with lysosomal pathology. We go on to show that neuroinflammation and cell death in Oxr1 knockouts can be completely rescued by the neuronal expression of Oxr1, suggesting that the phenotype is driven by the cell-intrinsic defects of neuronal cells lacking the gene. Next, we generate a ubiquitous, adult inducible knockout of Oxr1 that surprisingly displays rapid-onset ataxia and cerebellar neurodegeneration, establishing for the first time that the distinctive pathology associated with the loss of Oxr1 occurs irrespective of developmental stage. Finally, we describe two new homozygous human pathogenic variants in OXR1 that cause neurodevelopmental delay, including a novel stop-gain mutation. We also compare functionally two missense human pathogenic mutations in OXR1, including one newly described here, that cause different clinical phenotypes but demonstrate partially retained neuroprotective activity against oxidative stress. Together, these data highlight the essential role of Oxr1 in modulating neuroinflammatory and lysosomal pathways in the mammalian brain and support the hypothesis that OXR1 protein dosage may be critical for pathological outcomes in disease.

ABSTRACT Rhabdomyolysis is the acute breakdown of skeletal myofibres in response to an initiating factor, most commonly toxins and over exertion. A variety of genetic disorders predispose to rhabdomyolysis through different pathogenic mechanisms, particularly in patients with recurrent episodes. However, the majority of cases remain without a genetic diagnosis. Here we present six patients who presented with severe and recurrent rhabdomyolysis, usually with onset in the teenage years; other features included a history of myalgia and muscle cramps. We identified ten bi-allelic loss-of-function variants in the gene encoding obscurin ( OBSCN ) co-segregating with disease. We show reduced expression of OBSCN and loss of obscurin protein in patient muscle. Obscurin is proposed to be involved in SR function and Ca 2+ handling. Patient cultured myoblasts appear more susceptible to starvation as evidenced by a greater decreased in SR Ca 2+ content compared to control myoblasts. This likely reflects a lower efficiency when pumping Ca 2+ back into the SR and/or a decrease in Ca 2+ SR storage ability when metabolism is diminished. OSBCN variants have previously been associated with cardiomyopathies. None of the patients presented with a cardiomyopathy and cardiac examinations were normal in all cases in which cardiac function was assessed. There was also no history of cardiomyopathy in first degree relatives, in particular in any of the carrier parents. This cohort is relatively young, thus follow-up studies and the identification of additional cases with bi-allelic null OBSCN variants will further delineate OBSCN -related disease and the clinical course of disease.

Biallelic expansions of the AAGGG repeat in the replication factor C subunit 1 (

Mutations in GBA1 cause Gaucher disease and are the most important genetic risk factor for Parkinson’s disease. However, analysis of transcription at this locus is complicated by its highly homologous pseudogene, GBAP1 . We show that >50% of short RNA-sequencing reads mapping to GBA1 also map to GBAP1 . Thus, we used long-read RNA sequencing in the human brain, which allowed us to accurately quantify expression from both GBA1 and GBAP1 . We discovered significant differences in expression compared to short-read data and identify currently unannotated transcripts of both GBA1 and GBAP1 . These included protein-coding transcripts from both genes that were translated in human brain, but without the known lysosomal function—yet accounting for almost a third of transcription. Analyzing brain-specific cell types using long-read and single-nucleus RNA sequencing revealed region-specific variations in transcript expression. Overall, these findings suggest nonlysosomal roles for GBA1 and GBAP1 with implications for our understanding of the role of GBA1 in health and disease.