Vitamin D insufficiency is common, correctable, and influenced by genetic factors, and it has been associated with risk of several diseases. We sought to identify low-frequency genetic variants that strongly increase the risk of vitamin D insufficiency and tested their effect on risk of multiple sclerosis, a disease influenced by low vitamin D concentrations. We used whole-genome sequencing data from 2,619 individuals through the UK10K program and deep-imputation data from 39,655 individuals genotyped genome-wide. Meta-analysis of the summary statistics from 19 cohorts identified in CYP2R1 the low-frequency (minor allele frequency=2.5%) synonymous coding variant g.14900931G>A (p.Asp120Asp) (rs117913124[A]), which conferred a large effect on 25-hydroxyvitamin D (25OHD) levels (−0.43 SD of standardized natural log-transformed 25OHD per A allele; p value=1.5 × 10⁻⁸⁸). The effect on 25OHD was four times larger and independent of the effect of a previously described common variant near CYP2R1. By analyzing 8,711 individuals, we showed that heterozygote carriers of this low-frequency variant have an increased risk of vitamin D insufficiency (odds ratio [OR] = 2.2, 95% confidence interval [CI] = 1.78–2.78, p=1.26 × 10⁻¹²). Individuals carrying one copy of this variant also had increased odds of multiple sclerosis (OR = 1.4, 95% CI=1.19–1.64, p=2.63 × 10⁻⁵) in a sample of 5,927 case and 5,599 control subjects. In conclusion, we describe a low-frequency CYP2R1 coding variant that exerts the largest effect upon 25OHD levels identified to date in the general European population and implicates vitamin D in the etiology of multiple sclerosis.

Abstract Variable preferences for different foods are among the main determinants of their intake and are influenced by many factors, including genetics. Despite considerable twins’ heritability, studies aimed at uncovering food-liking genetics have focused mostly on taste receptors. Here, we present the first results of a large-scale genome-wide association study of food liking conducted on 161,625 participants from UK Biobank. Liking was assessed over 139 specific foods using a 9-point hedonic scale. After performing GWAS, we used genetic correlations coupled with structural equation modelling to create a multi-level hierarchical map of food liking. We identified three main dimensions: high caloric foods defined as “Highly palatable”, strong-tasting foods ranging from alcohol to pungent vegetables, defined as “Learned” and finally “Low caloric” foods such as fruit and vegetables. The “Highly palatable” dimension was genetically uncorrelated from the other two, suggesting that two independent processes underlie liking high reward foods and the Learned/Low caloric ones. Genetic correlation analysis with the corresponding food consumption traits revealed a high correlation, while liking showed twice the heritability compared to consumption. For example, fresh fruit liking and consumption showed a genetic correlation of 0.7 with heritabilities of 0.1 and 0.05, respectively. GWAS analysis identified 1401 significant food-liking associations located in 173 genomic loci, with only 11 near taste or olfactory receptors. Genetic correlation with morphological and functional brain data (33,224 UKB participants) uncovers associations of the three food-liking dimensions with non-overlapping, distinct brain areas and networks, suggestive of separate neural mechanisms underlying the liking dimensions. In conclusion, we created a comprehensive and data-driven map of the genetic determinants and associated neurophysiological factors of food liking beyond taste receptor genes.

Genome-wide association analyses using high-throughput metabolomics platforms have led to novel insights into the biology of human metabolism1-7. This detailed knowledge of the genetic determinants of systemic metabolism has been pivotal for uncovering how genetic pathways influence biological mechanisms and complex diseases8-11. Here we present a genome-wide association study for 233 circulating metabolic traits quantified by nuclear magnetic resonance spectroscopy in up to 136,016 participants from 33 cohorts. We identify more than 400 independent loci and assign probable causal genes at two-thirds of these using manual curation of plausible biological candidates. We highlight the importance of sample and participant characteristics that can have significant effects on genetic associations. We use detailed metabolic profiling of lipoprotein- and lipid-associated variants to better characterize how known lipid loci and novel loci affect lipoprotein metabolism at a granular level. We demonstrate the translational utility of comprehensively phenotyped molecular data, characterizing the metabolic associations of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Finally, we observe substantial genetic pleiotropy for multiple metabolic pathways and illustrate the importance of careful instrument selection in Mendelian randomization analysis, revealing a putative causal relationship between acetone and hypertension. Our publicly available results provide a foundational resource for the community to examine the role of metabolism across diverse diseases.

Abstract Pubertal timing varies considerably and is associated with later health outcomes. We performed multi-ancestry genetic analyses on ~800,000 women, identifying 1,080 signals for age at menarche. Collectively, these explained 11% of trait variance in an independent sample. Women at the top and bottom 1% of polygenic risk exhibited ~11 and ~14-fold higher risks of delayed and precocious puberty, respectively. We identified several genes harboring rare loss-of-function variants in ~200,000 women, including variants in ZNF483 , which abolished the impact of polygenic risk. Variant-to-gene mapping approaches and mouse gonadotropin-releasing hormone neuron RNA sequencing implicated 665 genes, including an uncharacterized G-protein-coupled receptor, GPR83 , which amplified the signaling of MC3R , a key nutritional sensor. Shared signals with menopause timing at genes involved in DNA damage response suggest that the ovarian reserve might signal centrally to trigger puberty. We also highlight body size-dependent and independent mechanisms that potentially link reproductive timing to later life disease.

Some studies have shown that the incidence of type 2 diabetes increases after a diagnosis of COVID-19, although the evidence is not conclusive. However, the effects of the COVID-19 vaccine on this association, or the effect on other diabetes subtypes, are not clear. We aimed to investigate the association between COVID-19 and incidence of type 2, type 1, gestational and non-specific diabetes, and the effect of COVID- 19 vaccination, up to 52 weeks after diagnosis.

The Dementias Platform UK (DPUK) Data Portal is a data repository facilitating access to data for 3 370 929 individuals in 42 cohorts. The Data Portal is an end-to-end data management solution providing a secure, fully auditable, remote access environment for the analysis of cohort data. All projects utilising the data are by default collaborations with the cohort research teams generating the data.The Data Portal uses UK Secure eResearch Platform (UKSeRP) infrastructure to provide three core utilities: data discovery, access, and analysis. These are delivered using a 7 layered architecture comprising: data ingestion, data curation, platform interoperability, data discovery, access brokerage, data analysis and knowledge preservation. Automated, streamlined, and standardised procedures reduce the administrative burden for all stakeholders, particularly for requests involving multiple independent datasets, where a single request may be forwarded to multiple data controllers. Researchers are provided with their own secure ‘lab’ using VMware which is accessed using two factor authentication.Over the last 2 years, 160 project proposals involving 579 individual cohort data access requests were received. These were received from 268 applicants spanning 72 institutions (56 academic, 13 commercial, 3 government) in 16 countries with 84 requests involving multiple cohorts. Project are varied including multi-modal, machine learning, and Mendelian randomisation analyses. Data access is usually free at point of use although a small number of cohorts require a data access fee.

Birth weight (BW) variation is influenced by fetal and maternal genetic and non-genetic factors, and has been reproducibly associated with future cardio-metabolic health outcomes. These associations have been proposed to reflect the lifelong consequences of an adverse intrauterine environment. In earlier work, we demonstrated that much of the negative correlation between BW and adult cardio-metabolic traits could instead be attributable to shared genetic effects. However, that work and other previous studies did not systematically distinguish the direct effects of an individual's own genotype on BW and subsequent disease risk from indirect effects of their mother's correlated genotype, mediated by the intrauterine environment. Here, we describe expanded genome-wide association analyses of own BW (n=321,223) and offspring BW (n=230,069 mothers), which identified 278 independent association signals influencing BW (214 novel). We used structural equation modelling to decompose the contributions of direct fetal and indirect maternal genetic influences on BW, implicating fetal- and maternal-specific mechanisms. We used Mendelian randomization to explore the causal relationships between factors influencing BW through fetal or maternal routes, for example, glycemic traits and blood pressure. Direct fetal genotype effects dominate the shared genetic contribution to the association between lower BW and higher type 2 diabetes risk, whereas the relationship between lower BW and higher later blood pressure (BP) is driven by a combination of indirect maternal and direct fetal genetic effects: indirect effects of maternal BP-raising genotypes act to reduce offspring BW, but only direct fetal genotype effects (once inherited) increase the offspring's later BP. Instrumental variable analysis using maternal BW-lowering genotypes to proxy for an adverse intrauterine environment provided no evidence that it causally raises offspring BP. In successfully separating fetal from maternal genetic effects, this work represents an important advance in genetic studies of perinatal outcomes, and shows that the association between lower BW and higher adult BP is attributable to genetic effects, and not to intrauterine programming.

Objective: Obtain estimates of the causal relationship between different levels of body mass index (BMI) and mortality. Methods: Mendelian randomization (MR) was conducted using genotypic variation reliably associated with BMI to test the causal effect of increasing BMI on all-cause and cause-specific mortality in participants of White British ancestry in UK Biobank. Results: MR analyses supported existing evidence for a causal association between higher levels of BMI and greater risk of all-cause mortality (hazard ratio (HR) per 1kg/m2: 1.02; 95% CI: 0.97,1.06) and mortality from cardiovascular diseases (HR: 1.12; 95% CI: 1.02, 1.23), specifically coronary heart disease (HR: 1.19; 95% CI: 1.05, 1.35) and those other than stroke/aortic aneurysm (HR: 1.13; 95% CI: 0.93, 1.38), stomach cancer (HR: 1.30; 95% CI: 0.91, 1.86) and oesophageal cancer (HR: 1.08; 95% CI: 0.84, 1.38), and with decreased risk of lung cancer mortality (HR: 0.97; 95% CI: 0.84, 1.11). Sex-stratified analyses supported a causal role of higher BMI in increasing the risk of mortality from bladder cancer in males and other causes in females, but in decreasing the risk of respiratory disease mortality in males. The characteristic J-shaped observational association between BMI and mortality was visible with MR analyses but with a smaller value of BMI at which mortality risk was lowest and apparently flatter over a larger range of BMI. Conclusion: Results support a causal role of higher BMI in increasing the risk of all-cause mortality and mortality from other causes. However, studies with greater numbers of deaths are needed to confirm the current findings.

We describe a reference panel of 64,976 human haplotypes at 39,235,157 SNPs constructed using whole genome sequence data from 20 studies of predominantly European ancestry. Using this resource leads to accurate genotype imputation at minor allele frequencies as low as 0.1%, a large increase in the number of SNPs tested in association studies and can help to discover and refine causal loci. We describe remote server resources that allow researchers to carry out imputation and phasing consistently and efficiently.

Heritability is a fundamental parameter in genetics. Traditional estimates based on family or twin studies can be biased due to shared environmental or non-additive genetic variance. Alternatively, those based on genotyped or imputed variants typically underestimate narrow-sense heritability contributed by rare or otherwise poorly-tagged causal variants. Identical-by-descent (IBD) segments of the genome share all variants between pairs of chromosomes except new mutations that have arisen since the last common ancestor. Therefore, relating phenotypic similarity to degree of IBD sharing among classically unrelated individuals is an appealing approach to estimating the near full additive genetic variance while avoiding biases that can occur when modeling close relatives. We applied an IBD-based approach (GREML-IBD) to estimate heritability in unrelated individuals using phenotypic simulation with thousands of whole genome sequences across a range of stratification, polygenicity levels, and the minor allele frequencies of causal variants (CVs). IBD-based heritability estimates were unbiased when using unrelated individuals, even for traits with extremely rare CVs, but stratification led to strong biases in IBD-based heritability estimates with poor precision. We used data on two traits in ~120,000 people from the UK Biobank to demonstrate that, depending on the trait and possible confounding environmental effects, GREML-IBD can be applied successfully to very large genetic datasets to infer the contribution of very rare variants lost using other methods. However, we observed apparent biases in this real data that were not predicted from our simulation, suggesting that more work may be required to understand factors that influence IBD-based estimates.