Anorexia nervosa (AN) is a complex and serious eating disorder, occurring in ~1% of individuals. Despite having the highest mortality rate of any psychiatric disorder, little is known about the aetiology of AN, and few effective treatments exist. Global efforts to collect large sample sizes of individuals with AN have been highly successful, and a recent study consequently identified the first genome-wide significant locus involved in AN. This result, coupled with other recent studies and epidemiological evidence, suggest that previous characterizations of AN as a purely psychiatric disorder are over-simplified. Rather, both neurological and metabolic pathways may also be involved. In order to elucidate more of the system-specific aetiology of AN, we applied transcriptomic imputation methods to 3,495 cases and 10,982 controls, collected by the Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED). Transcriptomic Imputation (TI) methods approaches use machine-learning methods to impute tissue-specific gene expression from large genotype data using curated eQTL reference panels. These offer an exciting opportunity to compare gene associations across neurological and metabolic tissues. Here, we applied CommonMind Consortium (CMC) and GTEx-derived gene expression prediction models for 13 brain tissues and 12 tissues with potential metabolic involvement (adipose, adrenal gland, 2 colon, 3 esophagus, liver, pancreas, small intestine, spleen, stomach). We identified 35 significant gene-tissue associations within the large chromosome 12 region described in the recent PGC-ED GWAS. We applied forward stepwise conditional analyses and FINEMAP to associations within this locus to identify putatively causal signals. We identified four independently associated genes; RPS26, C12orf49, SUOX, and RDH16. We also identified two further genome-wide significant gene-tissue associations, both in brain tissues; REEP5, in the dorso-lateral pre-frontal cortex (DLPFC; p=8.52x10-07), and CUL3, in the caudate basal ganglia (p=1.8x10-06). These genes are significantly enriched for associations with anthropometric phenotypes in the UK BioBank, as well as multiple psychiatric, addiction, and appetite/satiety pathways. Our results support a model of AN risk influenced by both metabolic and psychiatric factors.

Aims: To characterize and compare coronary artery disease (CAD) risk and detailed lipidomic profiles of individuals with familial and population-ascertained hyperlipidemias. Methods and Results: We determined incident CAD risk for 760 members of 66 hyperlipidemic families (≥ 2 first degree relatives with the same hyperlipidemia) and 19,644 Finnish FINRISK population study participants. We also quantified 151 lipid species in plasma or serum samples from 550 members of 73 hyperlipidemic pedigrees and 897 FINRISK participants using a mass spectrometric shotgun lipidomics platform. Hyperlipidemias (LDL-C or triacylglycerides over 90th population percentile) were associated with increased CAD risk (high LDL-C: HR 1.74, 95% CI 1.48-2.04; high triacylglycerides: HR 1.38, 95% CI 1.09-1.74) and the risk estimates were very similar between the family and population samples. High LDL-C was associated with altered levels of 105 lipid species in families (p-value range 0.033-7.3*10-20 at 5% false discovery rate) and 51 species in the population samples (p-value range 0.017-6.8*10-21). Hypertriglyceridemia was associated with altered levels of 117 lipid species in families (p-value range 0.035-1.8*10-49) and 119 species in the population sample (p-value range 0.038-2.3*10-56). The lipidomics profiles of hyperlipidemias were highly similar in families and population samples. Conclusion: We identified distinct lipidomic profiles associated with high LDL-C and triacylglyceride levels. CAD risk, lipidomic profiles and genetic profiles are highly similar between familial and population-ascertained hyperlipidemias, providing evidence of similar and overlapping underlying mechanisms. Our results do not support different screening and treatment for such hyperlipidemias.

We describe a reference panel of 64,976 human haplotypes at 39,235,157 SNPs constructed using whole genome sequence data from 20 studies of predominantly European ancestry. Using this resource leads to accurate genotype imputation at minor allele frequencies as low as 0.1%, a large increase in the number of SNPs tested in association studies and can help to discover and refine causal loci. We describe remote server resources that allow researchers to carry out imputation and phasing consistently and efficiently.