Coronary artery disease (CAD) has substantial heritability and a polygenic architecture. However, the potential of genomic risk scores to help predict CAD outcomes has not been evaluated comprehensively, because available studies have involved limited genomic scope and limited sample sizes. This study sought to construct a genomic risk score for CAD and to estimate its potential as a screening tool for primary prevention. Using a meta-analytic approach to combine large-scale, genome-wide, and targeted genetic association data, we developed a new genomic risk score for CAD (metaGRS) consisting of 1.7 million genetic variants. We externally tested metaGRS, both by itself and in combination with available data on conventional risk factors, in 22,242 CAD cases and 460,387 noncases from the UK Biobank. The hazard ratio (HR) for CAD was 1.71 (95% confidence interval [CI]: 1.68 to 1.73) per SD increase in metaGRS, an association larger than any other externally tested genetic risk score previously published. The metaGRS stratified individuals into significantly different life course trajectories of CAD risk, with those in the top 20% of metaGRS distribution having an HR of 4.17 (95% CI: 3.97 to 4.38) compared with those in the bottom 20%. The corresponding HR was 2.83 (95% CI: 2.61 to 3.07) among individuals on lipid-lowering or antihypertensive medications. The metaGRS had a higher C-index (C = 0.623; 95% CI: 0.615 to 0.631) for incident CAD than any of 6 conventional factors (smoking, diabetes, hypertension, body mass index, self-reported high cholesterol, and family history). For men in the top 20% of metaGRS with >2 conventional factors, 10% cumulative risk of CAD was reached by 48 years of age. The genomic score developed and evaluated here substantially advances the concept of using genomic information to stratify individuals with different trajectories of CAD risk and highlights the potential for genomic screening in early life to complement conventional risk prediction.

Hugh Watkins and colleagues meta-analyze data from the UK Biobank along with recent genome-wide association studies for coronary artery disease. They identify 13 new loci that were genome-wide significant and 243 loci at a 5% false discovery rate. Genome-wide association studies (GWAS) in coronary artery disease (CAD) had identified 66 loci at 'genome-wide significance' (P < 5 × 10−8) at the time of this analysis, but a much larger number of putative loci at a false discovery rate (FDR) of 5% (refs. 1,2,3,4). Here we leverage an interim release of UK Biobank (UKBB) data to evaluate the validity of the FDR approach. We tested a CAD phenotype inclusive of angina (SOFT; ncases = 10,801) as well as a stricter definition without angina (HARD; ncases = 6,482) and selected cases with the former phenotype to conduct a meta-analysis using the two most recent CAD GWAS2,3. This approach identified 13 new loci at genome-wide significance, 12 of which were on our previous list of loci meeting the 5% FDR threshold2, thus providing strong support that the remaining loci identified by FDR represent genuine signals. The 304 independent variants associated at 5% FDR in this study explain 21.2% of CAD heritability and identify 243 loci that implicate pathways in blood vessel morphogenesis as well as lipid metabolism, nitric oxide signaling and inflammation.

Previous workers have attempted to predict the cumulative number of cases of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China.1Fu X. Ying Q. Zeng T. Long T. Wang Y. Simulating and forecasting the cumulative confirmed cases of SARS-CoV-2 in China by Boltzmann function-based regression analyses.J Infect. 2020; (pii: S0163-4453(20)30098-0)https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.02.019Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (24) Google Scholar However, since then, the epidemic has rapidly evolved into a pandemic affecting multiple countries worlwide.2COVID-19 situation in the WHO European Region World Health Organization, 2020Google Scholar There have been serious debates about how to react to the spread of this disease, particularly by European countries, such as Italy, Spain, Germany, France and the UK, e.g. from closing schools and universities to locking down entire cities and countries. An alternative strategy would be to allow the causal virus (SARS-CoV-2) to spread to increase the population herd immunity, but at the same time protecting the elderly and those with multiple comorbidities, who are the most vulnerable to this virus.3Coronavirus: some scientists say UK virus strategy is `risking lives'. https://www.bbc.co.uk/news/science-environment-51892402. Accessed 14 March2020.Google Scholar Before initiating either of these strategies, we need to estimate the basic reproductive number (R0), or the more 'real-life' effective reproductive number (Rt) for a given population. R0 is the number of secondary cases generated by the presence of one infected individual in an otherwise fully susceptible, well-mixed population. Rt is a more practical real-life version of this, which uses real-life data (from diagnostic testing and/or clinical surveillance) to estimate the reproductive number for an ongoing epidemic. For this anaylsis, we will estimate Rt, and we can do this by applying the exponential growth method,4Wallinga J. Lipsitch M. How generation intervals shape the relationship between growth rates and reproductive numbers.Proc Biol Sci. 2007; 274: 599-604Crossref PubMed Scopus (804) Google Scholar using data on the daily number of new COVID-19 cases, together with a recent estimate of the serial interval (mean = 4.7 days, standard deviation = 2.9 days),5Nishiura H. Linton N.M. Akhmetzhanov A.R. Serial interval of novel coronavirus (COVID-19) infections.Int J Infect Dis. 2020; Google Scholar at a 0.05 significance level, with the mathematical software R (v3.6.1.). Using these values of Rt, we can then calculate the minimum ('critical') level of population immunity, Pcrit, acquired via vaccination or naturally-induced (i.e. after recovery from COVID-19), to halt the spread of infection in that population, using the formula: Pcrit= 1-(1/Rt). So, for example, if the value of Rt = 3 then Pcrit= 0.67, i.e. at least two-thirds of the population need to be immune.6Anderson R.M. May R.M. Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control. Oxford Science Publications, Oxford, UK1992: 768Google Scholar As of 13 March 2020, there were 32 countries outside China with over 100 COVID-19 cases.7ProMED-mailCOVID-19 update (39): global, more countries, stability, mitigation impact. WHO, 2020Google Scholar The seven countries with the highest number of infections were: the United States (n = 2294), France (n = 3671), Germany (n = 3675), Spain (n = 5232), Korea (n = 8086), Iran (n = 11,364) and Italy (n = 17,660). The number of confirmed cases in the other 25 countries were less than 1200 (Table 1).Table 1Estimates of SARS-CoV-2 effective reproduction number (Rt) of 32 study countries (as of 13 March 2020,7ProMED-mailCOVID-19 update (39): global, more countries, stability, mitigation impact. WHO, 2020Google Scholar), and the minimum proportion (Pcrit, as% of population) needed to have recovered from COVID-19 with subsequent immunity, to halt the epidemic in that population.Study countriesPopulation infected by COVID-19Estimates of effective reproduction number (Rt) (95% CI), (n = 32)Minimum proportion (%) of total population required to recover from COVID-19 to confer immunity (Pcrit)Rt >4Bahrain2106.64 (5.20, 8.61)85.0Slovenia1416.38 (4.91, 8.38)84.3Qatar3205.38 (4.59, 6.34)81.4Spain52325.17 (4.98, 5.37)80.7Denmark8045.08 (4.60, 5.62)80.3Finland1554.52 (3.72, 5.56)77.9Rt (2–4)Austria5043.97 (3.56, 4.42)74.8Norway9963.74 (3.47, 4.04)73.3Portugal1123.68 (2.86, 4.75)72.8Czech Republic1413.57 (2.88, 4.45)72.0Sweden8143.44 (3.20, 3.71)70.9The United States22943.29 (3.15, 3.43)69.6Germany36753.29 (3.18, 3.40)69.6Switzerland11393.26 (3.05, 4.78)69.3Brazil1513.26 (2.99, 3.55)69.3Netherlands8043.25 (3.02, 3.51)69.2Greece1903.12 (2.67, 3.67)67.9France36613.09 (2.99, 3.19)67.6Israel1433.02 (2.56, 3.59)66.9The United Kingdom7982.90 (2.72, 3.10)65.5Italy17,6602.44 (2.41, 2.47)59.0Canada1982.30 (2.07, 2.57)56.5Iceland1342.28 (1.90, 2.75)56.1Rt (1–2)Iran11,3642.00 (1.96, 2.03)50.0Australia1991.86 (1.71, 2.03)46.2Belgium5591.75 (1.55, 1.97)42.9Malaysia1971.74 (1.61, 1.88)42.5Iraq1011.67 (1.41,1.97)40.1Japan7341.49 (1.44, 1.54)32.9Korea80861.43 (1.42, 1.45)30.1Singapore2001.13 (1.06, 1.19)11.5Kuwait1001.06 (0.89, 1.26)5.66 Open table in a new tab Exploring these parameters and their implications further, the difference between R0 and Rt is related to the proportion of individuals that are already immune (either by vaccination or natural infection) to that pathogen in that population. So another way of calculating Rt for a pathogen in a given population is by multiplying R0 by the proportion of that population that is non-immune (i.e. susceptible) to that pathogen.6Anderson R.M. May R.M. Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control. Oxford Science Publications, Oxford, UK1992: 768Google Scholar Hence, R0 will only equal Rt when there are no immune individuals in the population (i.e. when all are susceptible). This means that any partial, pre-existing immunity to the infecting agent can reduce the number of expected secondary cases arising. Although SARS-CoV-2 is a new coronavirus, one source of possible partial immunity to is some possible antibody cross-reactivity and partial immunity from previous infections with the common seasonal coronaviruses (OC43, 229E, NL63, HKU1) that have been circulating in human populations for decades, as was noted for SARS-CoV.8Meyer B. Drosten C. Müller M.A. Serological assays for emerging coronaviruses: challenges and pitfalls.Virus Res. 2014; 194: 175-183https://doi.org/10.1016/j.virusres.2014.03.018Crossref PubMed Scopus (289) Google Scholar This could also be the case for SARS-CoV-2 and might explain why some individuals (perhaps those who have recently recovered from a seasonal coronavirus infection) have milder or asymptomatic infections.9Hu Z. Song C. Xu C. et al.Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing.China. Sci China Life Sci. 2020; ([Epub ahead of print])https://doi.org/10.1007/s11427-020-1661-4Crossref Scopus (937) Google Scholar Finally, returning to the concept of enhancing herd immunity to control the COVID-19 epidemic, given that the case fatality rate (CFR) of COVID-19 can be anything between 0.25–3.0% of a country's population,10Wilson N. Kvalsvig A. Barnard L.T. Baker M.G. Case-Fatality risk estimates for COVID-19 calculated by using a lag time for fatality.Emerg Infect Dis. 2020; 26 ([Epub ahead of print])https://doi.org/10.3201/eid2606.200320Crossref Scopus (18) Google Scholar the estimated number of people who could potentially die from COVID-19, whilst the population reaches the Pcrit herd immunity level, may be difficult to accept.3Coronavirus: some scientists say UK virus strategy is `risking lives'. https://www.bbc.co.uk/news/science-environment-51892402. Accessed 14 March2020.Google Scholar

Abstract Background and Aims Frailty is increasingly prevalent in people presenting with acute coronary syndrome (ACS). This high-risk group is typically excluded from trials of interventions in ACS, and there is uncertainty about the risks and benefits of invasive management. Methods Patients with an ACS diagnosis between 2010 and 2015 in England were identified from Hospital Episode Statistics, with linked Office for National Statistics mortality data. Frailty was defined by the Hospital Frailty Risk Score. Causal inference analysis used regional variation in revascularization as an instrumental variable to estimate average treatment effects of revascularization on cardiovascular mortality up to 5 years in people presenting with ACS and low-, intermediate-, or high-risk frailty. Results The analysis included 565 378 ACS patients, of whom 11.6% (n = 65 522) were at intermediate risk and 4.7% (n = 26 504) were at high risk of frailty. Intermediate and high frailty risks were associated with reduced likelihood of echocardiography, invasive angiography, or revascularization and increased likelihood of mortality and major adverse cardiovascular events compared with low frailty risk. Cardiovascular death at 5 years was 78.6%, 77.3%, and 75.7% in people at low, intermediate, and high frailty risk, respectively. Instrumental variable analysis suggested that revascularization resulted in a higher absolute reduction in cardiovascular mortality in high and intermediate frail risk patients compared with low risk at 1-year post-ACS. Conclusions Frailty is common in people presenting with ACS, where cardiovascular causes are the principal mode of death. Revascularization is associated with short- and long-term survival benefits in people at intermediate and high risk of frailty after adjustment for measured and unmeasured confounders.

Asthma is a common non-communicable disease in children, and airway inflammation is the main pathological change of asthma. Tobacco smoke exposure (TSE) can cause systematic inflammation and oxidative stress, which may further aggravate the progression of asthma. Dietary antioxidants can relieve the inflammation and oxidative stress in human body. This study aims to assess the effect of overall antioxidant capacity of dietary intake, evaluating by dietary antioxidant quality score (DAQS), in the association between TSE and childhood asthma.

Background: Coronary artery disease (CAD) has substantial heritability and a polygenic architecture; however, genomic risk scores have not yet leveraged the totality of genetic information available nor been externally tested at population-scale to show potential utility in primary prevention. Methods: Using a meta-analytic approach to combine large-scale genome-wide and targeted genetic association data, we developed a new genomic risk score for CAD (metaGRS), consisting of 1.7 million genetic variants. We externally tested metaGRS, individually and in combination with available conventional risk factors, in 22,242 CAD cases and 460,387 non-cases from UK Biobank. Findings: In UK Biobank, a standard deviation increase in metaGRS had a hazard ratio (HR) of 1.71 (95% CI 1.68-1.73) for CAD, greater than any other externally tested genetic risk score. Individuals in the top 20% of the metaGRS distribution had a HR of 4.17 (95% CI 3.97-4.38) compared with those in the bottom 20%. The metaGRS had higher C-index (C=0.623, 95% CI 0.615-0.631) for incident CAD than any of four conventional factors (smoking, diabetes, hypertension, and body mass index), and addition of the metaGRS to a model of conventional risk factors increased C-index by 3.7%. In individuals on lipid-lowering or anti-hypertensive medications at recruitment, metaGRS hazard for incident CAD was significantly but only partially attenuated with HR of 2.83 (95% CI 2.61-3.07) between the top and bottom 20% of the metaGRS distribution. Interpretation: Recent genetic association studies have yielded enough information to meaningfully stratify individuals using the metaGRS for CAD risk in both early and later life, thus enabling targeted primary intervention in combination with conventional risk factors. The metaGRS effect was partially attenuated by lipid and blood pressure-lowering medication, however other prevention strategies will be required to fully benefit from earlier genomic risk stratification.

Abstract INTRODUCTION Development of Alzheimer's disease (AD) pathology in Down's syndrome (DS) occurs within a compressed timeline compared to sporadic or other genetic forms of AD. METHODS Plasma glial fibrillary acidic protein (GFAP) and plasma pTau‐217 levels were compared by AD pathophysiology (amyloid (A+) and tau (T+) positron emission tomography [PET]) in persons with DS ( N = 348) and sibling controls ( N = 42). Plasma GFAP, plasma pTau‐217, amyloid‐PET, and tau‐PET levels were compared with regard to estimated years to onset of clinical symptoms (52.5 years old). We evaluated if plasma GFAP mediated the relationship between amyloid PET and plasma pTau‐217 or tau PET. RESULTS Plasma GFAP, a measure of astrogliosis, was elevated in A+/T‐ and A+/T+ individuals with DS. Plasma pTau‐217 was elevated in A+/T+ individuals with DS. GFAP partially mediated the relationship between amyloid‐PET and tau‐PET (15.3%) and amyloid‐PET and plasma pTau‐217 (42.1%). DISCUSSION Astrogliosis is a key component in the advancement of preclinical AD pathophysiology in DS. Highlights Amyloid may be a necessary precursor for stimulating astrocytes. Astrogliosis may play a key role in modifications to tau phosphorylation. Targeting neuroinflammation may only aid amyloid positive individuals. Alzheimer's disease timecourse is compressed in individuals with Down's syndrome.