JB
Jesse Boehm
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
52
(79% Open Access)
Cited by:
27,023
h-index:
58
/
i10-index:
94
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers

Rameen Beroukhim et al.Feb 1, 2010
A powerful way to discover key genes with causal roles in oncogenesis is to identify genomic regions that undergo frequent alteration in human cancers. Here we present high-resolution analyses of somatic copy-number alterations (SCNAs) from 3,131 cancer specimens, belonging largely to 26 histological types. We identify 158 regions of focal SCNA that are altered at significant frequency across several cancer types, of which 122 cannot be explained by the presence of a known cancer target gene located within these regions. Several gene families are enriched among these regions of focal SCNA, including the BCL2 family of apoptosis regulators and the NF-κΒ pathway. We show that cancer cells containing amplifications surrounding the MCL1 and BCL2L1 anti-apoptotic genes depend on the expression of these genes for survival. Finally, we demonstrate that a large majority of SCNAs identified in individual cancer types are present in several cancer types. Two Articles in this issue add major data sets to the growing picture of the cancer genome. Bignell et al. analysed a large number of homozygous gene deletions in a collection of 746 publicly available cancer cell lines. Combined with information about hemizygous deletions of the same genes, the data suggest that many deletions found in cancer reflect the position of a gene at a fragile site in the genome, rather than as a recessive cancer gene whose loss confers a selective growth advantage. Beroukhim et al. present the largest data set to date on somatic copy-number variations across more than 3,000 specimens of human primary cancers. Many alterations are shared between multiple tumour types. Functional experiments demonstrate an oncogenic role for the apoptosis genes MCL1 and BCL2L1 that are associated with amplifications found in many cancers. One way of discovering genes with key roles in cancer development is to identify genomic regions that are frequently altered in human cancers. Here, high-resolution analyses of somatic copy-number alterations (SCNAs) in numerous cancer specimens provide an overview of regions of focal SCNA that are altered at significant frequency across several cancer types. An oncogenic function is also found for the anti-apoptosis genes MCL1 and BCL2L1, which reside in amplified genome regions in many cancers.
0
Citation3,607
0
Save
0

Systematic RNA interference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1

David Barbie et al.Oct 21, 2009
Mutations in genes of the RAS family are preset on about 20% of human cancers, making RAS proteins prime potential targets for cancer therapy. Direct targeting of RAS proteins has not so far been productive, but two papers published in this issue offer the prospect of alternative targets in a signalling pathway downstream of RAS. Using a synthetic lethality RNAi screen, Barbie et al. identify TBK1 as a kinase in the NF-κB signalling pathway that is essential for the survival of KRAS-transformed cells. TBK1 induces anti-apoptotic signals and may be a therapeutic cancer target. And in an elegant mouse model for lung cancer driven by Kras mutation and loss of p53, Meylan et al. show that NF-κB signalling is activated by the concerted actions of these two alterations and required for tumour initiation and tumour maintenance. KRAS is a proto-oncogene that is mutated in a wide variety of human cancers. Although this makes KRAS an obvious candidate for the development of targeted therapies, it has so far remained refractory to this approach. Systematic RNA interference is now used to detect synthetic lethal partners of oncogenic KRAS, revealing that TBK1 and NF-κB signalling are essential in KRAS mutant tumours. This may provide an alternative approach for targeting KRAS therapeutically. The proto-oncogene KRAS is mutated in a wide array of human cancers, most of which are aggressive and respond poorly to standard therapies. Although the identification of specific oncogenes has led to the development of clinically effective, molecularly targeted therapies in some cases, KRAS has remained refractory to this approach. A complementary strategy for targeting KRAS is to identify gene products that, when inhibited, result in cell death only in the presence of an oncogenic allele1,2. Here we have used systematic RNA interference to detect synthetic lethal partners of oncogenic KRAS and found that the non-canonical IκB kinase TBK1 was selectively essential in cells that contain mutant KRAS. Suppression of TBK1 induced apoptosis specifically in human cancer cell lines that depend on oncogenic KRAS expression. In these cells, TBK1 activated NF-κB anti-apoptotic signals involving c-Rel and BCL-XL (also known as BCL2L1) that were essential for survival, providing mechanistic insights into this synthetic lethal interaction. These observations indicate that TBK1 and NF-κB signalling are essential in KRAS mutant tumours, and establish a general approach for the rational identification of co-dependent pathways in cancer.
0
Citation3,049
0
Save
0

Next-generation characterization of the Cancer Cell Line Encyclopedia

Mahmoud Ghandi et al.May 1, 2019
Large panels of comprehensively characterized human cancer models, including the Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), have provided a rigorous framework with which to study genetic variants, candidate targets, and small-molecule and biological therapeutics and to identify new marker-driven cancer dependencies. To improve our understanding of the molecular features that contribute to cancer phenotypes, including drug responses, here we have expanded the characterizations of cancer cell lines to include genetic, RNA splicing, DNA methylation, histone H3 modification, microRNA expression and reverse-phase protein array data for 1,072 cell lines from individuals of various lineages and ethnicities. Integration of these data with functional characterizations such as drug-sensitivity, short hairpin RNA knockdown and CRISPR–Cas9 knockout data reveals potential targets for cancer drugs and associated biomarkers. Together, this dataset and an accompanying public data portal provide a resource for the acceleration of cancer research using model cancer cell lines. The original Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) is expanded with deeper characterization of over 1,000 cell lines, including genomic, transcriptomic, and proteomic data, and integration with drug-sensitivity and gene-dependency data.
0
Citation2,485
0
Save
0

COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation

Cory Johannessen et al.Nov 24, 2010
Clinical trials in melanoma patients carrying B-RAF gene mutations have shown promising results with the B-RAF kinase inhibitor PLX4032, but many patients go on to become resistant. Two papers now uncover possible mechanisms for this resistance. Nazarian et al. report that melanomas can acquire resistance due to mutations of N-RAS or increased expression of PDGFRβ, and Johannessen et al. report resistance due to upregulation of MAP3K8/COT. Each of these mechanisms seems to apply to some patients in the recent PLX4032 trial, yet surprisingly, no secondary B-RAF mutations were observed. Recent data from early clinical trials in melanoma patients carrying mutations in the B-RAF gene have shown promising results with the B-RAF kinase inhibitor PLX4032; however, many patients eventually develop resistance to this treatment. Two papers now uncover possible mechanisms of resistance to PLX4032. One paper shows that upregulation of MAP3K8 (which encodes COT) can confer resistance of melanoma cells to B-RAF inhibitors, whereas another paper found that melanomas can acquire resistance due to mutations of N-RAS or increased expression of PDGFRβ. Each of these resistance mechanisms seems to apply to at least some patients on recent PLX4032 trial, whereas, surprisingly, so far no secondary B-RAF mutations have been observed. Oncogenic mutations in the serine/threonine kinase B-RAF (also known as BRAF) are found in 50–70% of malignant melanomas1. Pre-clinical studies have demonstrated that the B-RAF(V600E) mutation predicts a dependency on the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling cascade in melanoma2,3,4,5,6—an observation that has been validated by the success of RAF and MEK inhibitors in clinical trials7,8,9. However, clinical responses to targeted anticancer therapeutics are frequently confounded by de novo or acquired resistance10,11,12. Identification of resistance mechanisms in a manner that elucidates alternative ‘druggable’ targets may inform effective long-term treatment strategies13. Here we expressed ∼600 kinase and kinase-related open reading frames (ORFs) in parallel to interrogate resistance to a selective RAF kinase inhibitor. We identified MAP3K8 (the gene encoding COT/Tpl2) as a MAPK pathway agonist that drives resistance to RAF inhibition in B-RAF(V600E) cell lines. COT activates ERK primarily through MEK-dependent mechanisms that do not require RAF signalling. Moreover, COT expression is associated with de novo resistance in B-RAF(V600E) cultured cell lines and acquired resistance in melanoma cells and tissue obtained from relapsing patients following treatment with MEK or RAF inhibitors. We further identify combinatorial MAPK pathway inhibition or targeting of COT kinase activity as possible therapeutic strategies for reducing MAPK pathway activation in this setting. Together, these results provide new insights into resistance mechanisms involving the MAPK pathway and articulate an integrative approach through which high-throughput functional screens may inform the development of novel therapeutic strategies.
0
Citation1,409
0
Save
0

Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway

Vasanthi Viswanathan et al.Jul 1, 2017
Therapy-resistant cancer cell states identified across diverse contexts are selectively vulnerable to ferroptotic cell death induced by inhibition of lipid peroxidase pathways converging on GPX4. Cancer cells can assume different biological states, which can affect their resistance to therapies. A mesenchymal phenotype has been associated with drug resistance but the mechanism behind this state is not well understood. Stuart Schreiber and colleagues now show that tumour cells with a mesenchymal phenotype are selectively sensitive to inhibition of GPX4, an enzyme that alters lipid metabolism. GPX4 dissipates lipid peroxides and therefore prevents the iron-mediated reactions which induce ferroptotic cell death. These findings offer new perspectives on targeting cancers that have undergone a transition to a mesenchymal state to evade other therapeutic agents. Plasticity of the cell state has been proposed to drive resistance to multiple classes of cancer therapies, thereby limiting their effectiveness1,2,3,4. A high-mesenchymal cell state observed in human tumours and cancer cell lines has been associated with resistance to multiple treatment modalities across diverse cancer lineages, but the mechanistic underpinning for this state has remained incompletely understood1,2,3,4,5,6. Here we molecularly characterize this therapy-resistant high-mesenchymal cell state in human cancer cell lines and organoids and show that it depends on a druggable lipid-peroxidase pathway that protects against ferroptosis, a non-apoptotic form of cell death induced by the build-up of toxic lipid peroxides7,8. We show that this cell state is characterized by activity of enzymes that promote the synthesis of polyunsaturated lipids. These lipids are the substrates for lipid peroxidation by lipoxygenase enzymes8,9. This lipid metabolism creates a dependency on pathways converging on the phospholipid glutathione peroxidase (GPX4), a selenocysteine-containing enzyme that dissipates lipid peroxides and thereby prevents the iron-mediated reactions of peroxides that induce ferroptotic cell death8. Dependency on GPX4 was found to exist across diverse therapy-resistant states characterized by high expression of ZEB1, including epithelial–mesenchymal transition in epithelial-derived carcinomas, TGFβ-mediated therapy-resistance in melanoma, treatment-induced neuroendocrine transdifferentiation in prostate cancer, and sarcomas, which are fixed in a mesenchymal state owing to their cells of origin. We identify vulnerability to ferroptic cell death induced by inhibition of a lipid peroxidase pathway as a feature of therapy-resistant cancer cells across diverse mesenchymal cell-state contexts.
0
Citation1,398
0
Save
0

CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates β-catenin activity

Ron Firestein et al.Sep 1, 2008
The WNT/ β-catenin signalling pathway, which normally plays a pivotal part in development, is deregulated in almost all colorectal cancers. Retinoblastoma tumour suppressor protein (pRB) is a cell-cycle regulator that is mutated in many different types of cancer. Two papers in this issue show that signalling through the WNT pathway and that mediated by pRB are highly interconnected, and that a common denominator of their deregulation is colorectal cancer. Firestein et al. combined RNAi screening for genes required for colon cancer cell proliferation with genomic data from human colon cancer to identifty CDK8 as a novel human oncogene. CDK8, a general transcriptional regulator, functions in part by enhancing the activity of the Wnt signalling pathway. Morris et al. report that E2F1, a transcription factor that is a target of pRB, is a potent and specific inhibitor of β-catenin, and that its activity is negatively regulated by CDK8. They point out that the interaction between E2F1 and β-catenin explains the long-standing paradox that pRB, an important tumour suppressor in most other contexts, is preserved in colorectal carcinomas. In an accompanying News & Views, René Bernards considers how the crosstalk between E2F and β-catenin signalling can lead to colorectal cancer. Aberrant activation of the canonical WNT/β-catenin pathway occurs in almost all colorectal cancers and contributes to their growth, invasion and survival1,2. Although dysregulated β-catenin activity drives colon tumorigenesis, further genetic perturbations are required to elaborate full malignant transformation3. To identify genes that both modulate β-catenin activity and are essential for colon cancer cell proliferation, we conducted two loss-of-function screens in human colon cancer cells and compared genes identified in these screens with an analysis of copy number alterations in colon cancer specimens. One of these genes, CDK8, which encodes a member of the mediator complex4, is located at 13q12.13, a region of recurrent copy number gain in a substantial fraction of colon cancers. Here we show that the suppression of CDK8 expression inhibits proliferation in colon cancer cells characterized by high levels of CDK8 and β-catenin hyperactivity. CDK8 kinase activity was necessary for β-catenin-driven transformation and for expression of several β-catenin transcriptional targets. Together these observations suggest that therapeutic interventions targeting CDK8 may confer a clinical benefit in β-catenin-driven malignancies.
0
Citation632
0
Save
Load More