NK
Nicola Kerrison
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(75% Open Access)
Cited by:
37
h-index:
27
/
i10-index:
36
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
58

Cross-platform proteomics to advance genetic prioritisation strategies

Maik Pietzner et al.Mar 19, 2021
ABSTRACT Discovery of protein quantitative trait loci (pQTLs) has been enabled by affinity-based proteomic techniques and is increasingly used to guide genetically informed drug target evaluation. Large-scale proteomic data are now being created, but systematic, bidirectional assessment of platform differences is lacking, restricting clinical translation. We compared genetic, technical, and phenotypic determinants of 871 protein targets measured using both aptamer-(SomaScan® Platform v4) and antibody-based (Olink) assays in up to 10,708 individuals. Correlations coefficients for overlapping protein targets varied widely (median 0.38, IQR: 0.08-0.64). We found that 64% of pQTLs were shared across both platforms among all identified 608 cis - and 1,315 trans -pQTLs with sufficient power for replication, but with correlations of effect estimates being lower than previously reported ( cis : 0.41, trans : 0.34). We identified technical, protein, and variant characteristics that contributed significantly to platform differences and found contradicting phenotypic associations attributable to those. We demonstrate how integrating phenomic and gene expression data improves genetic prioritisation strategies, including platform-specific pQTLs.
58
Citation18
0
Save
47

Genetic architecture of host proteins interacting with SARS-CoV-2

Maik Pietzner et al.Jul 1, 2020
ABSTRACT Strategies to develop therapeutics for SARS-CoV-2 infection may be informed by experimental identification of viral-host protein interactions in cellular assays and measurement of host response proteins in COVID-19 patients. Identification of genetic variants that influence the level or activity of these proteins in the host could enable rapid ‘in silico’ assessment in human genetic studies of their causal relevance as molecular targets for new or repurposed drugs to treat COVID-19. We integrated large-scale genomic and aptamer-based plasma proteomic data from 10,708 individuals to characterize the genetic architecture of 179 host proteins reported to interact with SARS-CoV-2 proteins or to participate in the host response to COVID-19. We identified 220 host DNA sequence variants acting in cis (MAF 0.01-49.9%) and explaining 0.3-70.9% of the variance of 97 of these proteins, including 45 with no previously known protein quantitative trait loci (pQTL) and 38 encoding current drug targets. Systematic characterization of pQTLs across the phenome identified protein-drug-disease links, evidence that putative viral interaction partners such as MARK3 affect immune response, and establish the first link between a recently reported variant for respiratory failure of COVID-19 patients at the ABO locus and hypercoagulation, i.e. maladaptive host response. Our results accelerate the evaluation and prioritization of new drug development programmes and repurposing of trials to prevent, treat or reduce adverse outcomes. Rapid sharing and dynamic and detailed interrogation of results is facilitated through an interactive webserver ( https://omicscience.org/apps/covidpgwas/ ).
47
Citation13
0
Save
0

Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood is associated with genomic instability in other tissues and susceptibility to non-haematological cancers

Deborah Thompson et al.Jan 8, 2019
Abstract Mosaic loss of chromosome Y (LOY) in circulating white blood cells is the most common form of clonal mosaicism, yet our knowledge of the causes and consequences of this is limited. Using a newly developed approach, we estimate that 20% of the UK Biobank male population (N=205,011) has detectable LOY. We identify 156 autosomal genetic determinants of LOY, which we replicate in 757,114 men of European and Japanese ancestry. These loci highlight genes involved in cell-cycle regulation, cancer susceptibility, somatic drivers of tumour growth and cancer therapy targets. Genetic susceptibility to LOY is associated with non-haematological health outcomes in both men and women, supporting the hypothesis that clonal haematopoiesis is a biomarker of genome instability in other tissues. Single-cell RNA sequencing identifies dysregulated autosomal gene expression in leukocytes with LOY, providing insights into how LOY may confer cellular growth advantage. Collectively, these data highlight the utility of studying clonal mosaicism to uncover fundamental mechanisms underlying cancer and other ageing-related diseases.
0
Citation6
0
Save
0

Genome-wide scan and fine-mapping of rare nonsynonymous associations implicates intracellular lipolysis genes in fat distribution and cardio-metabolic risk

Luca Lotta et al.Jul 18, 2018
Difficulties in identifying causal variants and genes underlying genetic associations have limited the translational potential of genetic studies of body fat distribution, an important, partly-heritable risk factor for cardio-metabolic disease. Rare variant associations facilitate fine-mapping of causal alleles, but their contribution to fat distribution is understudied. We performed a genome-wide scan of rare nonsynonymous variants for body mass index-adjusted waist-to-hip-ratio (BMI-adjusted WHR; a widely-used measure of fat distribution) in 450,562 European ancestry individuals, followed by systematic Bayesian fine-mapping at six genome-wide (p<5x10^-08; main-analysis) and two subthreshold signals (significant at a Bonferroni-corrected p<1.3x10^-06). We found strong statistical evidence of causal association for nonsynonymous alleles in CALCRL (p.L87P, pconditional=5.9x10^-12; posterior-probability of association [PPA]=52%), PLIN1 (p.L90P, pconditional=5.5x10^-13; PPA>99%), PDE3B (p.R783X, pconditional=6.2x10^-15; PPA>99%), ACVR1C (p.I195T; pconditional=5.4x10^-12; PPA>99%), and FGF1 (p.G21E, pconditional=1.6x10^-07; PPA=98%). Alleles at the four likely-causal main-analysis genes affected fat distribution primarily via larger hip- rather than smaller waist-circumference and six of nine conditionally-independent WHR-lowering index-variants were associated with protection from cardiovascular or metabolic disease. All four genes are expressed in adipose tissue and have been linked with the regulation of intracellular lipolysis, which controls fat retention in mature cells. Targeted follow-up analyses of key intracellular-lipolysis genes revealed associations for a variant in the initiator of intracellular lipolysis PNPLA2 (p.N252K) with higher BMI-adjusted-WHR and higher cardio-metabolic risk. This study provides human genetic evidence of a link between intracellular lipolysis, fat-distribution and its cardio-metabolic complications in the general population.