Osteoarthritis is the most common musculoskeletal disease and the leading cause of disability globally. Here, we performed a genome-wide association study for osteoarthritis (77,052 cases and 378,169 controls), analyzing four phenotypes: knee osteoarthritis, hip osteoarthritis, knee and/or hip osteoarthritis, and any osteoarthritis. We discovered 64 signals, 52 of them novel, more than doubling the number of established disease loci. Six signals fine-mapped to a single variant. We identified putative effector genes by integrating expression quantitative trait loci (eQTL) colocalization, fine-mapping, and human rare-disease, animal-model, and osteoarthritis tissue expression data. We found enrichment for genes underlying monogenic forms of bone development diseases, and for the collagen formation and extracellular matrix organization biological pathways. Ten of the likely effector genes, including TGFB1 (transforming growth factor beta 1), FGF18 (fibroblast growth factor 18), CTSK (cathepsin K), and IL11 (interleukin 11), have therapeutics approved or in clinical trials, with mechanisms of action supportive of evaluation for efficacy in osteoarthritis.

Detangling gene-disease connections Many diseases are at least partially due to genetic causes that are not always understood or targetable with specific treatments. To provide insight into the biology of various human diseases as well as potential leads for therapeutic development, Pietzner et al . undertook detailed, genome-wide proteogenomic mapping. The authors analyzed thousands of connections between potential disease-associated mutations, specific proteins, and medical conditions, thereby providing a detailed map for use by future researchers. They also supplied some examples in which they applied their approach to medical contexts as varied as connective tissue disorders, gallstones, and COVID-19 infections, sometimes even identifying single genes that play roles in multiple clinical scenarios. —YN

ABSTRACT Discovery of protein quantitative trait loci (pQTLs) has been enabled by affinity-based proteomic techniques and is increasingly used to guide genetically informed drug target evaluation. Large-scale proteomic data are now being created, but systematic, bidirectional assessment of platform differences is lacking, restricting clinical translation. We compared genetic, technical, and phenotypic determinants of 871 protein targets measured using both aptamer-(SomaScan® Platform v4) and antibody-based (Olink) assays in up to 10,708 individuals. Correlations coefficients for overlapping protein targets varied widely (median 0.38, IQR: 0.08-0.64). We found that 64% of pQTLs were shared across both platforms among all identified 608 cis - and 1,315 trans -pQTLs with sufficient power for replication, but with correlations of effect estimates being lower than previously reported ( cis : 0.41, trans : 0.34). We identified technical, protein, and variant characteristics that contributed significantly to platform differences and found contradicting phenotypic associations attributable to those. We demonstrate how integrating phenomic and gene expression data improves genetic prioritisation strategies, including platform-specific pQTLs.

Abstract Broad-capture proteomic platforms now enable simultaneous assessment of thousands of plasma proteins, but most of these are not actively secreted and their origins are largely unknown. Here we integrate genomic with deep phenomic information to identify modifiable and non-modifiable factors associated with 4,775 plasma proteins in ~8,000 mostly healthy individuals. We create a data-driven map of biological influences on the human plasma proteome and demonstrate segregation of proteins into clusters based on major explanatory factors. For over a third ( N = 1,575) of protein targets, joint genetic and non-genetic factors explain 10–77% of the variation in plasma (median 19.88%, interquartile range 14.01–31.09%), independent of technical factors (median 2.48%, interquartile range 0.78–6.41%). Together with genetically anchored causal inference methods, our map highlights potential causal associations between modifiable risk factors and plasma proteins for hundreds of protein–disease associations, for example, COL6A3, which possibly mediates the association between reduced kidney function and cardiovascular disease. We provide a map of biological and technical influences on the human plasma proteome to help contextualize findings from proteomic studies.

Heterotopic ossification (HO) is bone formation that occurs after trauma within tissues that do not normally have the property of ossification, resulting in pain and disability. The genetic architecture of HO remains unclear. In the first genome-wide association studies of this disease, we identify the human-only long non-coding RNA-encoding gene CASC20 as a robust, replicating susceptibility locus for HO and KIF26B as a potential severity locus. We find that both CASC20 and KIF26B are expressed in human bone. Both CASC20 and KIF26B expression is upregulated upon BMP2 induced osteogenic differentiation in primary human mesenchymal stem cells, followed by RUNX2 and OSTERIX upregulation and mineralised nodule formation. A CRISPR-Cas9 mediated knockout of Kif26b inhibits BMP2-induced Runx2, Sp7/Osterix, Col1A1, Alp, and Bglap/Osteocalcin expression in a murine myocyte model of osteogenic trans-differentiation, and prevents mineralised nodule formation. These studies provide the first insights into the heritable biology of common, complex HO.

Osteoarthritis is the most common musculoskeletal disease and the leading cause of disability globally. Here, we perform the largest genome-wide association study for osteoarthritis to date (77,052 cases and 378,169 controls), analysing 4 phenotypes: knee osteoarthritis, hip osteoarthritis, knee and/or hip osteoarthritis, and any osteoarthritis. We discover 64 signals, 52 of them novel, more than doubling the number of established disease loci. Six signals fine map to a single variant. We identify putative effector genes by integrating eQTL colocalization, fine-mapping, human rare disease, animal model, and osteoarthritis tissue expression data. We find enrichment for genes underlying monogenic forms of bone development diseases, and for the collagen formation and extracellular matrix organisation biological pathways. Ten of the likely effector genes, including TGFB1, FGF18, CTSK and IL11 have therapeutics approved or in clinical trials, with mechanisms of action supportive of evaluation for efficacy in osteoarthritis.