Current equations for estimated glomerular filtration rate (eGFR) that use serum creatinine or cystatin C incorporate age, sex, and race to estimate measured GFR. However, race in eGFR equations is a social and not a biologic construct.

Importance

 Proton pump inhibitors (PPIs) are among the most commonly used drugs worldwide and have been linked to acute interstitial nephritis. Less is known about the association between PPI use and chronic kidney disease (CKD). 

Objective

 To quantify the association between PPI use and incident CKD in a population-based cohort. 

Design, Setting, and Participants

 In total, 10 482 participants in the Atherosclerosis Risk in Communities study with an estimated glomerular filtration rate of at least 60 mL/min/1.73 m²were followed from a baseline visit between February 1, 1996, and January 30, 1999, to December 31, 2011. The data was analyzed from May 2015 to October 2015. The findings were replicated in an administrative cohort of 248 751 patients with an estimated glomerular filtration rate of at least 60 mL/min/1.73 m²from the Geisinger Health System. 

Exposures

 Self-reported PPI use in the Atherosclerosis Risk in Communities study or an outpatient PPI prescription in the Geisinger Health System replication cohort. Histamine₂(H₂) receptor antagonist use was considered a negative control and active comparator. 

Main Outcomes and Measures

 Incident CKD was defined using diagnostic codes at hospital discharge or death in the Atherosclerosis Risk in Communities Study, and by a sustained outpatient estimated glomerular filtration rate of less than 60 mL/min/1.73 m²in the Geisinger Health System replication cohort. 

Results

 Among 10 482 participants in the Atherosclerosis Risk in Communities study, the mean (SD) age was 63.0 (5.6) years, and 43.9% were male. Compared with nonusers, PPI users were more often of white race, obese, and taking antihypertensive medication. Proton pump inhibitor use was associated with incident CKD in unadjusted analysis (hazard ratio [HR], 1.45; 95% CI, 1.11-1.90); in analysis adjusted for demographic, socioeconomic, and clinical variables (HR, 1.50; 95% CI, 1.14-1.96); and in analysis with PPI ever use modeled as a time-varying variable (adjusted HR, 1.35; 95% CI, 1.17-1.55). The association persisted when baseline PPI users were compared directly with H₂receptor antagonist users (adjusted HR, 1.39; 95% CI, 1.01-1.91) and with propensity score–matched nonusers (HR, 1.76; 95% CI, 1.13-2.74). In the Geisinger Health System replication cohort, PPI use was associated with CKD in all analyses, including a time-varying new-user design (adjusted HR, 1.24; 95% CI, 1.20-1.28). Twice-daily PPI dosing (adjusted HR, 1.46; 95% CI, 1.28-1.67) was associated with a higher risk than once-daily dosing (adjusted HR, 1.15; 95% CI, 1.09-1.21). 

Conclusions and Relevance

 Proton pump inhibitor use is associated with a higher risk of incident CKD. Future research should evaluate whether limiting PPI use reduces the incidence of CKD.

Background

 The prevalence and incidence of end-stage renal disease in the United States are increasing, but milder renal disease is much more common and may often go undiagnosed and undertreated. 

Methods

 A cross-sectional study of a representative sample of the US population was conducted using 16 589 adult participants aged 17 years and older in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) conducted from 1988 to 1994. An elevated serum creatinine level was defined as 141 µmol/L or higher (≥1.6 mg/dL) for men and 124 µmol/L or higher (≥1.4 mg/dL) for women (>99th percentile for healthy young adults) and was the main outcome measure. 

Results

 Higher systolic and diastolic blood pressures, presence of hypertension, antihypertensive medication use, older age, and diabetes mellitus were all associated with higher serum creatinine levels. An estimated 3.0% (5.6 million) of the civilian, noninstitutionalized US population had elevated serum creatinine levels, 70% of whom were hypertensive. Among hypertensive individuals with an elevated serum creatinine level, 75% received treatment. However, only 11% of all individuals with hypertension had their blood pressure reduced to lower than 130/85 mm Hg (the Sixth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure recommendation for hypertensive individuals with renal disease); 27% had a blood pressure lower than 140/90 mm Hg. Treated hypertensive individuals with an elevated creatinine level had a mean blood pressure of 147/77 mm Hg, 48% of whom were prescribed one antihypertensive medication. 

Conclusion

 Elevated serum creatinine level, an indicator of chronic renal disease, is common and strongly related to inadequate treatment of high blood pressure.

Trends in the prevalence and control of diabetes defined by hemoglobin A1c (HbA1c) levels are important for health care policy and planning.

The US Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) are currently willing to consider a 30% to 40% glomerular filtration rate (GFR) decline as a surrogate end point for kidney failure for clinical trials of kidney disease progression under appropriate conditions. However, these end points may not be practical for early stages of kidney disease. In March 2018, the National Kidney Foundation sponsored a scientific workshop in collaboration with the FDA and EMA to evaluate changes in albuminuria or GFR as candidate surrogate end points. Three parallel efforts were presented: meta-analyses of observational studies (cohorts), meta-analyses of clinical trials, and simulations of trial design. In cohorts, after accounting for measurement error, relationships between change in urinary albumin-creatinine ratio (UACR) or estimated GFR (eGFR) slope and the clinical outcome of kidney disease progression were strong and consistent. In trials, the posterior median R2 of treatment effects on the candidate surrogates with the clinical outcome was 0.47 (95% Bayesian credible interval [BCI], 0.02-0.96) for early change in UACR and 0.72 (95% BCI, 0.05-0.99) when restricted to baseline UACR > 30 mg/g, and 0.97 (95% BCI, 0.78-1.00) for total eGFR slope at 3 years and 0.96 (95% BCI, 0.63-1.00) for chronic eGFR slope (ie, the slope excluding the first 3 months from baseline, when there might be acute changes in eGFR). The magnitude of the relationships of changes in the candidate surrogates with risk for clinical outcome was consistent across cohorts and trials: a UACR reduction of 30% or eGFR slope reduction by 0.5 to 1.0 mL/min/1.73 m2 per year were associated with an HR of ∼0.7 for the clinical outcome in cohorts and trials. In simulations, using GFR slope as an end point substantially reduced the required sample size and duration of follow-up compared with the clinical end point when baseline eGFR was high, treatment effects were uniform, and there was no acute effect of the treatment. We conclude that both early change in albuminuria and GFR slope fulfill criteria for surrogacy for use as end points in clinical trials for chronic kidney disease progression under certain conditions, with stronger support for change in GFR than albuminuria. Implementation requires understanding conditions under which each surrogate is likely to perform well and restricting its use to those settings. The US Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) are currently willing to consider a 30% to 40% glomerular filtration rate (GFR) decline as a surrogate end point for kidney failure for clinical trials of kidney disease progression under appropriate conditions. However, these end points may not be practical for early stages of kidney disease. In March 2018, the National Kidney Foundation sponsored a scientific workshop in collaboration with the FDA and EMA to evaluate changes in albuminuria or GFR as candidate surrogate end points. Three parallel efforts were presented: meta-analyses of observational studies (cohorts), meta-analyses of clinical trials, and simulations of trial design. In cohorts, after accounting for measurement error, relationships between change in urinary albumin-creatinine ratio (UACR) or estimated GFR (eGFR) slope and the clinical outcome of kidney disease progression were strong and consistent. In trials, the posterior median R2 of treatment effects on the candidate surrogates with the clinical outcome was 0.47 (95% Bayesian credible interval [BCI], 0.02-0.96) for early change in UACR and 0.72 (95% BCI, 0.05-0.99) when restricted to baseline UACR > 30 mg/g, and 0.97 (95% BCI, 0.78-1.00) for total eGFR slope at 3 years and 0.96 (95% BCI, 0.63-1.00) for chronic eGFR slope (ie, the slope excluding the first 3 months from baseline, when there might be acute changes in eGFR). The magnitude of the relationships of changes in the candidate surrogates with risk for clinical outcome was consistent across cohorts and trials: a UACR reduction of 30% or eGFR slope reduction by 0.5 to 1.0 mL/min/1.73 m2 per year were associated with an HR of ∼0.7 for the clinical outcome in cohorts and trials. In simulations, using GFR slope as an end point substantially reduced the required sample size and duration of follow-up compared with the clinical end point when baseline eGFR was high, treatment effects were uniform, and there was no acute effect of the treatment. We conclude that both early change in albuminuria and GFR slope fulfill criteria for surrogacy for use as end points in clinical trials for chronic kidney disease progression under certain conditions, with stronger support for change in GFR than albuminuria. Implementation requires understanding conditions under which each surrogate is likely to perform well and restricting its use to those settings. Editorials, p. 4, 6, 9 Editorials, p. 4, 6, 9

Management of volume status in patients with acute kidney injury (AKI) is complex, and the role of diuretics is controversial. The primary objective was to elucidate the association between fluid balance, diuretic use, and short-term mortality after AKI in critically ill patients.Using data from the Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT), a multicenter, randomized controlled trial evaluating a conservative versus liberal fluid-management strategy in 1000 patients with acute lung injury (ALI), we evaluated the association of post-renal injury fluid balance and diuretic use with 60-day mortality in patients who developed AKI, as defined by the AKI Network criteria.306 patients developed AKI in the first 2 study days and were included in our analysis. There were 137 in the fluid-liberal arm and 169 in the fluid-conservative arm (P=0.04). Baseline characteristics were similar between groups. Post-AKI fluid balance was significantly associated with mortality in both crude and adjusted analysis. Higher post-AKI furosemide doses had a protective effect on mortality but no significant effect after adjustment for post-AKI fluid balance. There was no threshold dose of furosemide above which mortality increased.A positive fluid balance after AKI was strongly associated with mortality. Post-AKI diuretic therapy was associated with 60-day patient survival in FACTT patients with ALI; this effect may be mediated by fluid balance.

Potassium disorders are common in patients with kidney disease, particularly in patients with tubular disorders and low glomerular filtration rate. A multidisciplinary group of researchers and clinicians met in October 2018 to identify evidence and address controversies in potassium management. The issues discussed encompassed our latest understanding of the regulation of tubular potassium excretion in health and disease; the relationship of potassium intake to cardiovascular and kidney outcomes, with increasing evidence showing beneficial associations with plant-based diet and data to suggest a paradigm shift from the idea of dietary restriction toward fostering patterns of eating that are associated with better outcomes; the paucity of data on the effect of dietary modification in restoring abnormal serum potassium to the normal range; a novel diagnostic algorithm for hypokalemia that takes into account the ascendency of the clinical context in determining cause, aligning the educational strategy with a practical approach to diagnosis; and therapeutic approaches in managing hyperkalemia when chronic and in the emergency or hospital ward. In sum, we provide here our conference deliberations on potassium homeostasis in health and disease, guidance for evaluation and management of dyskalemias in the context of kidney diseases, and research priorities in each of the above areas.

Chronic kidney disease (CKD) causes substantial global morbidity and increases cardiovascular and all-cause mortality. Unlike other chronic diseases with established strategies for screening, there has been no consensus on whether health systems and governments should prioritize early identification and intervention for CKD. Guidelines on evaluating and managing early CKD are available but have not been universally adopted in the absence of incentives or quality measures for prioritizing CKD care. The burden of CKD falls disproportionately upon persons with lower socioeconomic status, who have a higher prevalence of CKD, limited access to treatment, and poorer outcomes. Therefore, identifying and treating CKD at the earliest stages is an equity imperative. In 2019, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) held a controversies conference entitled "Early Identification and Intervention in CKD." Participants identified strategies for screening, risk stratification, and treatment for early CKD and the key health system and economic factors for implementing these processes. A consensus emerged that CKD screening coupled with risk stratification and treatment should be implemented immediately for high-risk persons and that this should ideally occur in primary or community care settings with tailoring to the local context.

Early hospital readmission (EHR) after kidney transplantation (KT) is associated with increased morbidity and higher costs. Registry-based recipient, transplant and center-level predictors of EHR are limited, and novel predictors are needed. We hypothesized that frailty, a measure of physiologic reserve initially described and validated in geriatrics and recently associated with early KT outcomes, might serve as a novel, independent predictor of EHR in KT recipients of all ages. We measured frailty in 383 KT recipients at Johns Hopkins Hospital. EHR was ascertained from medical records as ≥1 hospitalization within 30 days of initial post-KT discharge. Frail KT recipients were much more likely to experience EHR (45.8% vs. 28.0%, p = 0.005), regardless of age. After adjusting for previously described registry-based risk factors, frailty independently predicted 61% higher risk of EHR (adjusted RR = 1.61, 95% CI: 1.18-2.19, p = 0.002). In addition, frailty improved EHR risk prediction by improving the area under the receiver operating characteristic curve (p = 0.01) as well as the net reclassification index (p = 0.04). Identifying frail KT recipients for targeted outpatient monitoring and intervention may reduce EHR rates.

Background Few trials of acute kidney injury (AKI) prevention after surgery have been conducted, and most observational studies focus on AKI following cardiac surgery. The frequency of, risk factors for, and outcomes after AKI following other types of major surgery have not been well characterized and may present additional opportunities for trials in AKI. Study Design Observational cohort study. Setting & Participants 3.6 million US veterans followed up from 2004 to 2011 for the receipt of major surgery (cardiac; general; ear, nose, and throat; thoracic; vascular; urologic; and orthopedic) and postoperative outcomes. Factors Demographics, health characteristics, and type of surgery. Outcomes Postoperative AKI defined by the KDIGO creatinine criteria, postoperative length of stay, end-stage renal disease, and mortality. Results Postoperative AKI occurred in 11.8% of the 161,185 major surgery hospitalizations (stage 1, 76%; stage 2, 15%, stage 3 [without dialysis], 7%; and AKI requiring dialysis, 2%). Cardiac surgery had the highest postoperative AKI risk (relative risk [RR], 1.22; 95% CI, 1.17-1.27), followed by general (reference), thoracic (RR, 0.92; 95% CI, 0.87-0.98), orthopedic (RR, 0.70; 95% CI, 0.67-0.73), vascular (RR, 0.68; 95% CI, 0.64-0.71), urologic (RR, 0.65; 95% CI, 0.61-0.69), and ear, nose, and throat (RR, 0.32; 95% CI, 0.28-0.37) surgery. Risk factors for postoperative AKI included older age, African American race, hypertension, diabetes mellitus, and, for estimated glomerular filtration rate < 90 mL/min/1.73 m2, lower estimated glomerular filtration rate. Participants with postoperative AKI had longer lengths of stay (15.8 vs 8.6 days) and higher rates of 30-day hospital readmission (21% vs 13%), 1-year end-stage renal disease (0.94% vs 0.05%), and mortality (19% vs 8%), with similar associations by type of surgery and more severe stage of AKI relating to poorer outcomes. Limitations Urine output was not available to classify AKI; cohort included mostly men. Conclusions AKI was common after major surgery, with similar risk factor and outcome associations across surgery type. These results can inform the design of clinical trials in postoperative AKI to the noncardiac surgery setting. Few trials of acute kidney injury (AKI) prevention after surgery have been conducted, and most observational studies focus on AKI following cardiac surgery. The frequency of, risk factors for, and outcomes after AKI following other types of major surgery have not been well characterized and may present additional opportunities for trials in AKI. Observational cohort study. 3.6 million US veterans followed up from 2004 to 2011 for the receipt of major surgery (cardiac; general; ear, nose, and throat; thoracic; vascular; urologic; and orthopedic) and postoperative outcomes. Demographics, health characteristics, and type of surgery. Postoperative AKI defined by the KDIGO creatinine criteria, postoperative length of stay, end-stage renal disease, and mortality. Postoperative AKI occurred in 11.8% of the 161,185 major surgery hospitalizations (stage 1, 76%; stage 2, 15%, stage 3 [without dialysis], 7%; and AKI requiring dialysis, 2%). Cardiac surgery had the highest postoperative AKI risk (relative risk [RR], 1.22; 95% CI, 1.17-1.27), followed by general (reference), thoracic (RR, 0.92; 95% CI, 0.87-0.98), orthopedic (RR, 0.70; 95% CI, 0.67-0.73), vascular (RR, 0.68; 95% CI, 0.64-0.71), urologic (RR, 0.65; 95% CI, 0.61-0.69), and ear, nose, and throat (RR, 0.32; 95% CI, 0.28-0.37) surgery. Risk factors for postoperative AKI included older age, African American race, hypertension, diabetes mellitus, and, for estimated glomerular filtration rate < 90 mL/min/1.73 m2, lower estimated glomerular filtration rate. Participants with postoperative AKI had longer lengths of stay (15.8 vs 8.6 days) and higher rates of 30-day hospital readmission (21% vs 13%), 1-year end-stage renal disease (0.94% vs 0.05%), and mortality (19% vs 8%), with similar associations by type of surgery and more severe stage of AKI relating to poorer outcomes. Urine output was not available to classify AKI; cohort included mostly men. AKI was common after major surgery, with similar risk factor and outcome associations across surgery type. These results can inform the design of clinical trials in postoperative AKI to the noncardiac surgery setting.