The regulation of moment-to-moment neural variability may permit effective responses to changing cognitive demands. However, the mechanisms that support variability regulation are unknown. In the context of working memory, we leverage the largest available PET and fMRI dataset to jointly consider three lenses through which neural variability regulation could be understood: dopamine capacity, network-level functional integration, and flexible decision processes. We show that with greater working memory load, upregulation of variability was associated with elevated dopamine capacity and heightened functional integration, effects dominantly expressed in the striato-thalamic system rather than cortex. Strikingly, behavioral modeling revealed that working memory load evoked substantial decision biases during evidence accumulation, and those who jointly expressed a more optimal decision bias and higher dopamine capacity were most likely to upregulate striato-thalamic variability under load. We argue that the ability to align striato-thalamic variability to level of demand may be a hallmark of a well-functioning brain.

ABSTRACT The dopamine (DA) system, particularly D1-like DA receptors (D1DR), declines across the adult life. The functional consequences of reduced D1DR has been hypothesized to vary across life periods, but the precise timing of these periods is unknown. To examine distinct phases in age-related D1DR reductions, we studied 180 healthy adults (90 females, 20-80 years), who underwent D1DR PET assessment using [ 11 C]SCH23390. A bi-phasic pattern of age-related D1DR differences was revealed, with an inflection point at approximately 40 years of age. Notably, D1DR levels before and after the inflection showed opposing relations to neurocognitive functions, in concordance with distinct consequences of D1DR differences during development and in old age. Furthermore, D1DR reductions in later life were linked to age-related cerebrovascular consequences. These results support a distinction between D1DR reductions in early adulthood from those later in life, and suggest less dramatic and more malleable DA losses in aging than previously suggested.