GG
Graeme Grimes
Author with expertise in Regulation of Chromatin Structure and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
24
(88% Open Access)
Cited by:
3,391
h-index:
24
/
i10-index:
34
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19

Erola Pairo‐Castineira et al.Dec 11, 2020
+63
W
L
E
Host-mediated lung inflammation is present1, and drives mortality2, in the critical illness caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19). Host genetic variants associated with critical illness may identify mechanistic targets for therapeutic development3. Here we report the results of the GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) genome-wide association study in 2,244 critically ill patients with COVID-19 from 208 UK intensive care units. We have identified and replicated the following new genome-wide significant associations: on chromosome 12q24.13 (rs10735079, P = 1.65 × 10-8) in a gene cluster that encodes antiviral restriction enzyme activators (OAS1, OAS2 and OAS3); on chromosome 19p13.2 (rs74956615, P = 2.3 × 10-8) near the gene that encodes tyrosine kinase 2 (TYK2); on chromosome 19p13.3 (rs2109069, P = 3.98 × 10-12) within the gene that encodes dipeptidyl peptidase 9 (DPP9); and on chromosome 21q22.1 (rs2236757, P = 4.99 × 10-8) in the interferon receptor gene IFNAR2. We identified potential targets for repurposing of licensed medications: using Mendelian randomization, we found evidence that low expression of IFNAR2, or high expression of TYK2, are associated with life-threatening disease; and transcriptome-wide association in lung tissue revealed that high expression of the monocyte-macrophage chemotactic receptor CCR2 is associated with severe COVID-19. Our results identify robust genetic signals relating to key host antiviral defence mechanisms and mediators of inflammatory organ damage in COVID-19. Both mechanisms may be amenable to targeted treatment with existing drugs. However, large-scale randomized clinical trials will be essential before any change to clinical practice.
0
Citation1,291
0
Save
0

Promoting coherent minimum reporting guidelines for biological and biomedical investigations: the MIBBI project

Chris Taylor et al.Aug 1, 2008
+54
S
D
C
The Minimum Information for Biological and Biomedical Investigations (MIBBI) project aims to foster the coordinated development of minimum-information checklists and provide a resource for those exploring the range of extant checklists.
0

Ring1B Compacts Chromatin Structure and Represses Gene Expression Independent of Histone Ubiquitination

Ragnhild Eskeland et al.May 1, 2010
+8
G
M
R
How polycomb group proteins repress gene expression in vivo is not known. While histone-modifying activities of the polycomb repressive complexes (PRCs) have been studied extensively, in vitro data have suggested a direct activity of the PRC1 complex in compacting chromatin. Here, we investigate higher-order chromatin compaction of polycomb targets in vivo. We show that PRCs are required to maintain a compact chromatin state at Hox loci in embryonic stem cells (ESCs). There is specific decompaction in the absence of PRC2 or PRC1. This is due to a PRC1-like complex, since decompaction occurs in Ring1B null cells that still have PRC2-mediated H3K27 methylation. Moreover, we show that the ability of Ring1B to restore a compact chromatin state and to repress Hox gene expression is not dependent on its histone ubiquitination activity. We suggest that Ring1B-mediated chromatin compaction acts to directly limit transcription in vivo.
0
Citation525
0
Save
0

Enzymatic Removal of Ribonucleotides from DNA Is Essential for Mammalian Genome Integrity and Development

Martin Reijns et al.May 1, 2012
+16
R
B
M
The presence of ribonucleotides in genomic DNA is undesirable given their increased susceptibility to hydrolysis. Ribonuclease (RNase) H enzymes that recognize and process such embedded ribonucleotides are present in all domains of life. However, in unicellular organisms such as budding yeast, they are not required for viability or even efficient cellular proliferation, while in humans, RNase H2 hypomorphic mutations cause the neuroinflammatory disorder Aicardi-Goutières syndrome. Here, we report that RNase H2 is an essential enzyme in mice, required for embryonic growth from gastrulation onward. RNase H2 null embryos accumulate large numbers of single (or di-) ribonucleotides embedded in their genomic DNA (>1,000,000 per cell), resulting in genome instability and a p53-dependent DNA-damage response. Our findings establish RNase H2 as a key mammalian genome surveillance enzyme required for ribonucleotide removal and demonstrate that ribonucleotides are the most commonly occurring endogenous nucleotide base lesion in replicating cells.
0
Citation429
0
Save
0

Psip1/Ledgf p52 Binds Methylated Histone H3K36 and Splicing Factors and Contributes to the Regulation of Alternative Splicing

Madapura Pradeepa et al.May 17, 2012
+2
J
H
M
Increasing evidence suggests that chromatin modifications have important roles in modulating constitutive or alternative splicing. Here we demonstrate that the PWWP domain of the chromatin-associated protein Psip1/Ledgf can specifically recognize tri-methylated H3K36 and that, like this histone modification, the Psip1 short (p52) isoform is enriched at active genes. We show that the p52, but not the long (p75), isoform of Psip1 co-localizes and interacts with Srsf1 and other proteins involved in mRNA processing. The level of H3K36me3 associated Srsf1 is reduced in Psip1 mutant cells and alternative splicing of specific genes is affected. Moreover, we show altered Srsf1 distribution around the alternatively spliced exons of these genes in Psip1 null cells. We propose that Psip1/p52, through its binding to both chromatin and splicing factors, might act to modulate splicing.
0
Citation328
0
Save
0

Decreased Enhancer-Promoter Proximity Accompanying Enhancer Activation

Nezha Benabdallah et al.Sep 4, 2019
+6
R
I
N
Enhancers can regulate the promoters of their target genes over very large genomic distances. It is widely assumed that mechanisms of enhancer action involve the reorganization of three-dimensional chromatin architecture, but this is poorly understood. The predominant model involves physical enhancer-promoter interaction by looping out the intervening chromatin. However, studying the enhancer-driven activation of the Sonic hedgehog gene (Shh), we have identified a change in chromosome conformation that is incompatible with this simple looping model. Using super-resolution 3D-FISH and chromosome conformation capture, we observe a decreased spatial proximity between Shh and its enhancers during the differentiation of embryonic stem cells to neural progenitors. We show that this can be recapitulated by synthetic enhancer activation, is impeded by chromatin-bound proteins located between the enhancer and the promoter, and appears to involve the catalytic activity of poly (ADP-ribose) polymerase. Our data suggest that models of enhancer-promoter communication need to encompass chromatin conformations other than looping.
0
Citation263
0
Save
0

DNA methylation directs polycomb-dependent 3D genome re- organisation in naive pluripotency

Katy McLaughlin et al.Jan 22, 2019
+9
J
I
K
The DNA hypomethylation that occurs when embryonic stem cells (ESCs) are directed to the ground state of naive pluripotency by culturing in 2i conditions results in redistribution of polycomb (H3K27me3) away from its target loci. Here we demonstrate that 3D genome organisation is also altered in 2i. We found chromatin decompaction at polycomb target loci as well as loss of long-range polycomb interactions. By preventing DNA hypomethylation during the transition to the ground-state, we are able to restore the H3K27me3 distribution, and polycomb-mediated 3D genome organisation that is characteristic of primed ESCs grown in serum, to ESCs in 2i. However, these cells retain the functional characteristics of 2i ground state ESCs. Our findings demonstrate the central role of DNA methylation in shaping major aspects of 3D genome organisation but caution against assuming causal roles for the epigenome and 3D genome in gene regulation and function in ESCs.
0
Citation5
0
Save
1

Characterisation of a nucleo-adhesome

Adam Byron et al.Aug 31, 2021
+11
B
A
A
In addition to central functions in cell adhesion signalling, integrin-associated proteins have wider roles at sites distal to adhesion receptors. In experimentally defined adhesomes, we noticed that there is clear enrichment of proteins that localise to the nucleus, and conversely, we now report that nuclear proteomes contain a class of adhesome components that localise to the nucleus. We here defined a nucleo-adhesome, providing experimental evidence for a remarkable scale of nuclear localisation of adhesion proteins, establishing a framework for interrogating nuclear adhesion protein functions. In adding to nuclear FAK’s known roles in regulating transcription, we now show that nuclear FAK regulates expression of many adhesion-related proteins that localise to the nucleus and that nuclear FAK binds to the adhesome component and nuclear protein Hic-5. FAK and Hic-C work together in the nucleus, co-regulating a subset of genes transcriptionally. We describe the first nucleo-adhesome using a squamous cancer cell model, and demonstrate the new principle that there are nuclear adhesion protein subcomplexes that cooperate to control transcription.
1
Citation2
0
Save
0

Divergent trajectories to structural diversity impact patient survival in high grade serous ovarian cancer

Ailith Ewing et al.Jan 15, 2024
+37
A
C
A
Abstract Deciphering the structural variation across tumour genomes is crucial to determine the events driving tumour progression and better understand tumour adaptation and evolution. High grade serous ovarian cancer (HGSOC) is an exemplar tumour type showing extreme, but poorly characterised structural diversity. We comprehensively describe the mutational landscape driving HGSOC, exploiting a large (N=324), deeply whole genome sequenced dataset. We reveal two divergent evolutionary trajectories, affecting patient survival and involving differing genomic environments. One involves homologous recombination repair deficiency (HRD) while the other is dominated by whole genome duplication (WGD) with frequent chromothripsis, breakage-fusion-bridges and extra-chromosomal DNA. These trajectories contribute to structural variation hotspots, containing novel candidate driver genes with significantly altered expression. While structural variation predominantly drives tumorigenesis, we also find high mtDNA mutation loads associated with shorter patient survival, and acting in combination with alterations in the nuclear genome to impact prognosis and suggesting new strategies for patient stratification.
0
Citation1
0
Save
3

Factors influencing patterns of gene expression in large bowel mucosa

Peter Vaughan-Shaw et al.Sep 1, 2022
+5
F
L
P
Abstract Aim Variation in genomic sequences that control gene expression in target tissues is increasingly recognized as the underlying basis of disease susceptibility, especially cancer. This is particularly relevant to common genetic variation impacting on cancer risk. Exogenous factors may also influence gene expression, potentially leaving a transcriptomic signature of environmental risk factors in normal tissues. Therefore, understanding endogenous and exogenous influences over gene expression patterns in normal tissue is critical to the study of functional genomics and its relationship to disease susceptibility. Here, we investigated demographic and sampling variables that could impact on gene expression in normal colorectal mucosa. Method We prospectively collected normal mucosa from 424 patients undergoing colorectal surgery or outpatient assessment through surgical stripping of normal mucosa from resected colorectal specimens or rectal biopsy. Gene expression was assessed using Illumina HT-12 microarrays and analysed against demographic (age, gender, BMI) and sampling factors (general anaesthesia, cleansing bowel agents, sample site, time to RNA preservation) using adjusted linear regression modelling. Results Age, gender, smoking status, sampling under anaesthetic, sample site and sampling method were associated with differential gene expression in the adjusted model. BMI or use of cleansing bowel preparation did not impact gene expression. Age was associated with differential expression of 16 genes and significant enrichment in pathways relevant to tumourigenesis, including immune process, cell proliferation, adhesion and death. Sample site was associated with differential expression of 2515 genes, with 1102 genes more highly expressed in the proximal colon (proximal to splenic flexure). Gender and sampling under anaesthetic were associated with differential expression of 99 and 851 genes respectively. Increased time to RNA preservation (45-90 minutes) was associated with enrichment of pathways consistent with tissue ischaemia including ‘response to wounding’, ‘apoptotic process’ , and ‘response to oxygen levels’ . Conclusions Demographic and sampling factors influence gene expression patterns in normal colorectal mucosa, often with a large magnitude of effect. Meanwhile, greater time to RNA preservation is associated with patterns of gene expression consistent with tissue ischaemia which questions the generalisability of assessment of gene expression patterns generated from post-mortem studies. These results highlight the importance of fully adjusted expression analyses and may indicate mechanisms underlying age, gender and site-specific differences in CRC incidence, progression and outcome.
3
Citation1
0
Save
Load More