Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Abstract The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA . Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition.

Abstract Background Common neural underpinning of Parkinson’s Disease (PD) psychosis across different structural magnetic resonance imaging (MRI) studies remains unclear to this day with few studies and even fewer meta-analyses available. Objectives Our meta-analysis aimed to identify and summarise studies using MRI approach to identify PD psychosis-specific brain regions and examine the relation between cortical volume loss and dopaminergic and serotonergic receptor density. Methods PubMed, Web of Science and Embase were searched for MRI studies of PD psychosis (PDP) compared to PD patients without psychosis (PDnP). Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images was applied in the meta-analysis where coordinates were available. Multiple linear regressions to examine the relationship between grey matter volume loss in PDP and receptor gene expression density (extracted from the Allen Human Brain Atlas) were conducted in R. Results We observed lower grey matter volume in parietal-temporo-occipital regions from our meta-analysis (N studies =10, PDP n=211, PDnP, n=298). These results remained significant after adjusting for PD medications and for cognitive scores. Grey matter volume loss in PDP was associated with local expression of 5-HT1a (b=0.109, p =0.012) and 5-HT2a receptors (b=-0.106, p =0.002) also after adjusting for PD medications (5-HT1a, p = 0.005; 5-HT2a, p = 0.001). Conclusions Widespread cortical volume loss in the parieto-temporo-occipital regions involved in information processing and integration, as well as attention, could result in PD psychosis symptoms. Neurobiological mechanisms implicating serotonergic receptors may also contribute to this condition.

Abstract INTRODUCTION Early detection and monitoring of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer’s Disease (AD) patients are key to tackling dementia and providing benefits to patients, caregivers, healthcare providers and society. We developed the Integrated Cognitive Assessment (ICA); a 5-minute, language independent computerised cognitive test that employs an Artificial Intelligence (AI) model to improve its accuracy in detecting cognitive impairment. In this study, we aimed to evaluate the generalisability of the ICA in detecting cognitive impairment in MCI and mild AD patients. METHODS We studied the ICA in a total of 230 participants. 95 healthy volunteers, 80 MCI, and 55 participants with mild AD completed the ICA, the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) and Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE) cognitive tests. RESULTS The ICA demonstrated convergent validity with MoCA (Pearson r = 0.58, p<0.0001) and ACE (r = 0.62, p<0.0001). The ICA AI model was able to detect cognitive impairment with an AUC of 81% for MCI patients, and 88% for mild AD patients. The AI model demonstrated improved performance with increased training data and showed generalisability in performance from one population to another. The ICA correlation of 0.17 (p=0.01) with education years is considerably smaller than that of MoCA (r=0.34, p<0.0001) and ACE (r=0.41, p<0.0001) which displayed significant correlations. In a separate study the ICA demonstrated no significant practice effect observed over the duration of the study. DISCUSSION The ICA can support clinicians by aiding accurate diagnosis of MCI and AD and is appropriate for large-scale screening of cognitive impairment. The ICA is unbiased by differences in language, culture and education.

Background Cognitive deficits are associated with poor quality of life and increased risk of development of dementia in patients with Parkinson’s disease (PD) psychosis. The trajectory of cognitive decline in PD psychosis remains however unclear. Objective We examined this using data from the Parkinson’s Progression Markers Initiative study. Methods We analysed data from patients with drug-naïve PD (n=676) and healthy controls (HC, n=187) over 5 years, and examined all cognitive measures assessed at each time point. We classified patients with PD into those who developed psychosis over the course of the study (PDP) and those without psychosis throughout (PDnP) using the Movement Disorders Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale part I hallucinations/psychosis item. We used linear mixed-effect models with restricted maximum likelihood. Age, sex, ethnicity, education and neuropsychiatric and PD-specific symptoms were entered as covariates of interest. Findings There were no baseline cognitive differences between PD patient groups. There were differences in cognitive performance between PD and HC across the majority of the assessments.Patients with PDP exhibited greater cognitive decline over 5 years compared with PDnP across most domains even after controlling for sociodemographics, depression, sleepiness, rapid eye movement sleep behaviour disorder and motor symptom severity (immediate recall, b=−0.288, p = 0.003; delayed recall, b=−0.146, p = 0.003; global cognition, Montreal Cognitive Assessment, b=−0.206, p < 0.001; visuospatial, b=−0.178, p = 0.012; semantic fluency, b=−0.704, p = 0.002; processing speed, b=−0.337, p = 0.029). Conclusions Patients with PD psychosis exhibited decline in semantic aspects of language, processing speed, global cognition, visuospatial abilities and memory, regardless of sociodemographic characteristics, neuropsychiatric and motor symptoms. These cognitive domains, particularly semantic aspects of language may therefore play an important role in PD psychosis and warrant further investigation. Trial registration number NCT01141023 .

Plasma β-amyloid-1-42/1-40 (Aβ42/40), phosphorylated-tau (P-tau), glial fibrillary acidic protein (GFAP), and neurofilament light (NfL) have been widely examined in Alzheimer disease (AD), but little is known about their reflection of copathologies, clinical importance, and predictive value in dementia with Lewy bodies (DLB). We aimed to evaluate associations of these biomarkers with CSF amyloid, cognition, and core features in DLB.

INTRODUCTION There is an urgent need to understand the molecular mechanisms underlying Alzheimer’s Disease (AD) to enable early diagnosis and develop effective treatments. Here we aim to investigate Alzheimer’s dementia using an unsupervised lipid, protein and gene multi-omic integrative approach.METHODS A lipidomics dataset (185 AD, 40 MCI and 185 controls) and a proteomics dataset (201 AD patients, 104 MCI individuals and 97 controls) were utilised for weighted gene co-expression network analyses (WGCNA). An additional proteomics dataset (94 AD, 55 MCI and 100 controls) was included for external proteomics validation. Modules created within each modality were correlated with clinical AD diagnosis, brain atrophy measures and disease progression, as well as with each other. Gene Ontology (GO) enrichment analysis was employed to examine the biological processes and molecular and cellular functions for protein modules associated with AD phenotypes. Lipid species were annotated in the lipid modules associated with AD phenotypes. Associations between established AD risk loci and lipid/protein modules that showed high correlation with AD phenotypes were also explored.RESULTS Five of the 20 identified lipid modules and five of the 17 identified protein modules were correlated with AD phenotypes. Lipid modules comprising of phospholipids, triglycerides, sphingolipids and cholesterol esters, correlated with AD risk loci involved in immune response and lipid metabolism. Five protein modules involved in positive regulation of cytokine production, neutrophil mediated immunity, humoral immune responses were correlated with AD risk loci involved in immune and complement systems.DISCUSSION We have shown the first multi-omic study linking genes, proteins and lipids to study pathway dysregulation in AD. Results identified modules of tightly regulated lipids and proteins that were strongly associated with AD phenotypes and could be pathology drivers in lipid homeostasis and innate immunity.Research in Context 1. Lipid and protein modules were preserved amongst Alzheimer’s disease (AD) patients, participants with mild cognitive impairment (MCI) and controls. Protein modules were also externally validated.2. Five lipid and five protein modules out of a total of thirty-seven correlated with clinical AD diagnosis, brain atrophy measurements and the rate of cognitive decline in AD.3. Lipid and protein modules associated with AD phenotypes showed associations with established AD risk loci involved in lipid and immune pathways.

Background: Psychosis (delusions and hallucinations) is common in Alzheimer disease (AD) and associated with worse clinical outcomes including accelerated cognitive decline and shorter time to nursing home admission. Atypical antipsychotics have limited efficacy which, along with emerging genomic research, suggests some overlapping mechanisms with other disorders characterized by psychosis, like schizophrenia. In this study, we tested whether polygenic risk score (PRS) for schizophrenia was associated with psychotic symptoms in AD. Methods: Schizophrenia PRS was calculated using Psychiatric Genomics Consortium data at 10 GWAS p-value thresholds (PT) in 3,173 AD cases from 11 cohort studies. Association between PRS and AD psychosis status was tested by logistic regression in each cohort individually and the results meta-analyzed. Results: The schizophrenia PRS was associated with psychosis in AD at an optimum PT of 0.01. The strongest association was for delusions where a one standard deviation increase in PRS was associated with a 1.17-fold increased risk (95% CI: 1.07-1.3; p=0.001). Conclusion: These new findings point towards psychosis in AD, and particularly delusions, sharing some genetic liability with schizophrenia, and support a transdiagnostic view of psychotic symptoms across the lifespan.

Abstract The pan ROCK inhibitor fasudil acts as a vasodilator and has been used as a medication post cerebral stroke for the past 27 years in Japan and China. More recently, on the basis of the involvement of ROCK inhibition on synaptic function, neuronal survival and processes associated with neuroinflammation, it has been suggested that the drug may be repurposed for neurodegenerative diseases. Indeed, fasudil has demonstrated preclinical efficacy in many neurodegenerative disease models. To facilitate an understanding of the wider biological processes at play due to ROCK inhibition in the context of neurodegeneration we performed a global gene expression analysis on the brains of Alzheimer’s disease model mice treated with fasudil via peripheral i.p injection. Our results show that fasudil tends to drive gene expression in a reverse sense to that seen in postmortem neurodegenerative disease brains. The results are most striking in terms of pathway enrichment analysis where pathways regulated in Alzheimer’s disease and by fasudil treatment are overwhelmingly regulated in opposite directions. Thus, our results bolster the repurposing potential of fasudil by demonstrating an anti-neurodegenerative phenotype in a disease context and highlight the potential of in vivo transcriptional profiling of drug activity.

Late onset Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia with more than 35 million people affected worldwide, and no curative treatment available. AD is highly heritable and recent genome-wide meta-analyses have identified over 20 genomic loci associated with AD, yet only explaining a small proportion of the genetic variance indicating that undiscovered loci exist. Here, we performed the largest genome-wide association study of clinically diagnosed AD and AD-by-proxy (71,880 AD cases, 383,378 controls). AD-by-proxy status is based on parental AD diagnosis, and showed strong genetic correlation with AD (rg=0.81). Genetic meta-analysis identified 29 risk loci, of which 9 are novel, and implicating 215 potential causative genes. Independent replication further supports these novel loci in AD. Associated genes are strongly expressed in immune-related tissues and cell types (spleen, liver and microglia). Furthermore, gene-set analyses indicate the genetic contribution of biological mechanisms involved in lipid-related processes and degradation of amyloid precursor proteins. We show strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomisation results suggest a protective effect of cognitive ability on AD risk. These results are a step forward in identifying more of the genetic factors that contribute to AD risk and add novel insights into the neurobiology of AD to guide new drug development.