Abstract Hi-C coupled multimarker analysis of genomic annotation (H-MAGMA) was initially developed to advance MAGMA by assigning non-coding SNPs to their cognate genes based on threedimensional chromatin architecture. Yurko and colleagues raised concerns that the SNP-wise mean gene-analysis model of MAGMA may allow inflation in type I errors. Accordingly, we updated MAGMA and found that the updated version (MAGMA v.1.08) effectively controls for error rate inflation. Intrigued by this result, H-MAGMA was also updated by implementing MAGMA v.1.08. As expected, H-MAGMA v.1.08 detected a smaller set of risk genes than its original version (v.1.07), but the overall statistical architecture remained largely unchanged between v.1.07 and v.1.08. H-MAGMA v.1.08 was then applied to genome-wide association studies (GWAS) of five psychiatric disorders, from which we recapitulated our previous findings that psychiatric disorder risk genes display neuronal and prenatal enrichment. Therefore, issues raised by Yurko and colleagues can be overcome by using (H-)MAGMA v.1.08.

ABSTRACT The folding of the human cerebral cortex is a highly genetically regulated process that allows for a much larger surface area to fit into the cranial vault and optimizes functional organization. Sulcal depth is a robust, yet understudied measure of localized folding, previously associated with a range of neurodevelopmental disorders. Here, we report the first genome-wide association study of sulcal depth. Through the Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest) applied to vertexwise measures from 33,748 participants of the UK Biobank (mean age 64.3 years, 52.0% female) we identified 856 genetic loci associated with sulcal depth at genome-wide significance (α=5×10 -8 ). Comparison with two other measures of cortical morphology, cortical thickness and surface area, indicated that sulcal depth has higher yield in terms of loci discovered, higher heritability and higher effective sample size. There was a large amount of genetic overlap between the three traits, with gene-based analyses indicating strong associations with neurodevelopmental processes. Our findings demonstrate sulcal depth is a promising MRI phenotype that may enhance our understanding of human cortical morphology.

Late onset Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia with more than 35 million people affected worldwide, and no curative treatment available. AD is highly heritable and recent genome-wide meta-analyses have identified over 20 genomic loci associated with AD, yet only explaining a small proportion of the genetic variance indicating that undiscovered loci exist. Here, we performed the largest genome-wide association study of clinically diagnosed AD and AD-by-proxy (71,880 AD cases, 383,378 controls). AD-by-proxy status is based on parental AD diagnosis, and showed strong genetic correlation with AD (rg=0.81). Genetic meta-analysis identified 29 risk loci, of which 9 are novel, and implicating 215 potential causative genes. Independent replication further supports these novel loci in AD. Associated genes are strongly expressed in immune-related tissues and cell types (spleen, liver and microglia). Furthermore, gene-set analyses indicate the genetic contribution of biological mechanisms involved in lipid-related processes and degradation of amyloid precursor proteins. We show strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomisation results suggest a protective effect of cognitive ability on AD risk. These results are a step forward in identifying more of the genetic factors that contribute to AD risk and add novel insights into the neurobiology of AD to guide new drug development.

Abstract Human evolution is characterised by extensive changes of body and brain, with perhaps one of the core developments being the fast increase in cranial capacity and brain volume. Paleontological records are the most direct method to study such changes, but they can unfortunately provide a limited view of how ‘soft traits’ such as brain function and cognitive abilities have evolved in humans. A potential complementary approach is to identify when particular genetic variants associated with human phenotypes (such as height, body mass index, intelligence, and also disease) have emerged in the 6-7 million years since we diverged from chimpanzees. In this study, we combine data from genome-wide association studies on human brain and cognitive traits with estimates of human genome dating. We systematically analyse the temporal emergence of genetic variants associated with modern-day human brain and cognitive phenotypes over the last five million years. Our analysis provides evidence that genetic variants related to neocortex structure (e.g., area, thickness; median evolutionary age = 400,170 years old), cognition (e.g., fluid intelligence; median age = 459,465), education (median age = 637,646), and psychiatric disorders (median age = 412,639) have emerged more recently in human evolution than expected by chance. In contrast, variants related to other physical traits, such as height (median age = 811,305) and body mass index (median age = 794,265), emerged relatively later. We further show that genes containing recent evolutionary modifications (from around 54,000 to 4,000 years ago) are linked to intelligence ( P = 2 × 10 −6 ) and neocortical surface area ( P = 6.7 × 10 −4 ), and that these genes tend to be highly expressed in cortical areas involved in language and speech (pars triangularis, P = 6.2 × 10 −4 ). Elucidating the temporal dynamics of genetic variants associated with brain and cognition is another source of evidence to advance our understanding of human evolution.

The vast majority of genome-wide association (GWA) studies analyze a single trait while large-scale multivariate data sets are available. As complex traits are highly polygenic, and pleiotropy seems ubiquitous, it is essential to determine when multivariate association tests (MATs) outperform univariate approaches in terms of power. We discuss the statistical background of 19 MATs and give an overview of their statistical properties. We address the Type I error rates of these MATs and demonstrate which factors can cause bias. Finally, we examine, compare, and discuss the power of these MATs, varying the number of traits, the correlational pattern between the traits, the number of affected traits, and the sign of the genetic effects. Our results demonstrate under which circumstances specific MATs perform most optimal. Through sharing of flexible simulation scripts, we facilitate a standard framework for comparing Type I error rate and power of new MATs to that of existing ones.

Introductory Paragraph Recently, large-scale sex-stratified Genome-Wide Association Studies (GWASs) have been conducted that compare heritabilities and estimate global genetic correlations between males and females 1–5 . These studies have identified a small number of traits that show genetic sex differences on a global level. However, such global analyses cannot elucidate the local architecture of genetic sex differences 6 . To address this gap and gain insight into local (dis-)similarities in genetic signal between males and females, we estimated local genetic correlations and tested whether these differ from one, compared local heritability estimates, and tested for equality of local genetic effects in 157 quantitative traits. While the vast majority of loci do not significantly differ between males and females, almost every trait we studied had at least one locus that did. We show that these loci can highlight trait-relevant biology and may partly explain observed phenotypic sex differences.