Urothelial carcinoma of the bladder is a common malignancy that causes approximately 150,000 deaths per year worldwide. So far, no molecularly targeted agents have been approved for treatment of the disease. As part of The Cancer Genome Atlas project, we report here an integrated analysis of 131 urothelial carcinomas to provide a comprehensive landscape of molecular alterations. There were statistically significant recurrent mutations in 32 genes, including multiple genes involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation, and kinase signalling pathways, as well as 9 genes not previously reported as significantly mutated in any cancer. RNA sequencing revealed four expression subtypes, two of which (papillary-like and basal/squamous-like) were also evident in microRNA sequencing and protein data. Whole-genome and RNA sequencing identified recurrent in-frame activating FGFR3–TACC3 fusions and expression or integration of several viruses (including HPV16) that are associated with gene inactivation. Our analyses identified potential therapeutic targets in 69% of the tumours, including 42% with targets in the phosphatidylinositol-3-OH kinase/AKT/mTOR pathway and 45% with targets (including ERBB2) in the RTK/MAPK pathway. Chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any other common cancer studied so far, indicating the future possibility of targeted therapy for chromatin abnormalities. This paper reports integrative molecular analyses of urothelial bladder carcinoma at the DNA, RNA, and protein levels performed as part of The Cancer Genome Atlas project; recurrent mutations were found in 32 genes, including those involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation and kinase signalling pathways; chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any other common cancer studied so far. This study of 131 high-grade muscle-invasive urothelial bladder carcinomas, part of The Cancer Genome Atlas (TCGA) project, reports recurrent mutations in 32 genes, including those involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation and kinase signalling pathways. Chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any common cancer studied to date. Recurrent in-frame activating FGFR3–TACC3 fusions and expression or integration of viruses associated with gene inactivation are also identified. Importantly, potential therapeutic targets are identified in 69% of the tumours.

We report a comprehensive analysis of 412 muscle-invasive bladder cancers characterized by multiple TCGA analytical platforms. Fifty-eight genes were significantly mutated, and the overall mutational load was associated with APOBEC-signature mutagenesis. Clustering by mutation signature identified a high-mutation subset with 75% 5-year survival. mRNA expression clustering refined prior clustering analyses and identified a poor-survival “neuronal” subtype in which the majority of tumors lacked small cell or neuroendocrine histology. Clustering by mRNA, long non-coding RNA (lncRNA), and miRNA expression converged to identify subsets with differential epithelial-mesenchymal transition status, carcinoma in situ scores, histologic features, and survival. Our analyses identified 5 expression subtypes that may stratify response to different treatments.

Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is a molecularly diverse disease with heterogeneous clinical outcomes. Several molecular classifications have been proposed, but the diversity of their subtype sets impedes their clinical application.To achieve an international consensus on MIBC molecular subtypes that reconciles the published classification schemes.We used 1750 MIBC transcriptomic profiles from 16 published datasets and two additional cohorts.We performed a network-based analysis of six independent MIBC classification systems to identify a consensus set of molecular classes. Association with survival was assessed using multivariable Cox models.We report the results of an international effort to reach a consensus on MIBC molecular subtypes. We identified a consensus set of six molecular classes: luminal papillary (24%), luminal nonspecified (8%), luminal unstable (15%), stroma-rich (15%), basal/squamous (35%), and neuroendocrine-like (3%). These consensus classes differ regarding underlying oncogenic mechanisms, infiltration by immune and stromal cells, and histological and clinical characteristics, including outcomes. We provide a single-sample classifier that assigns a consensus class label to a tumor sample's transcriptome. Limitations of the work are retrospective clinical data collection and a lack of complete information regarding patient treatment.This consensus system offers a robust framework that will enable testing and validation of predictive biomarkers in future prospective clinical trials.Bladder cancers are heterogeneous at the molecular level, and scientists have proposed several classifications into sets of molecular classes. While these classifications may be useful to stratify patients for prognosis or response to treatment, a consensus classification would facilitate the clinical use of molecular classes. Conducted by multidisciplinary expert teams in the field, this study proposes such a consensus and provides a tool for applying the consensus classification in the clinical setting.

No AccessJournal of UrologyAdult Urology1 Sep 2017Treatment of Non-Metastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO Guidelineis corrected byErratum Sam S. Chang, Bernard H. Bochner, Roger Chou, Robert Dreicer, Ashish M. Kamat, Seth P. Lerner, Yair Lotan, Joshua J. Meeks, Jeff M. Michalski, Todd M. Morgan, Diane Z. Quale, Jonathan E. Rosenberg, Anthony L. Zietman, and Jeffrey M. Holzbeierlein Sam S. ChangSam S. Chang More articles by this author , Bernard H. BochnerBernard H. Bochner More articles by this author , Roger ChouRoger Chou More articles by this author , Robert DreicerRobert Dreicer More articles by this author , Ashish M. KamatAshish M. Kamat More articles by this author , Seth P. LernerSeth P. Lerner More articles by this author , Yair LotanYair Lotan More articles by this author , Joshua J. MeeksJoshua J. Meeks More articles by this author , Jeff M. MichalskiJeff M. Michalski More articles by this author , Todd M. MorganTodd M. Morgan More articles by this author , Diane Z. QualeDiane Z. Quale More articles by this author , Jonathan E. RosenbergJonathan E. Rosenberg More articles by this author , Anthony L. ZietmanAnthony L. Zietman More articles by this author , and Jeffrey M. HolzbeierleinJeffrey M. Holzbeierlein More articles by this author View All Author Informationhttps://doi.org/10.1016/j.juro.2017.04.086AboutFull TextPDF ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissionsReprints ShareFacebookLinked InTwitterEmail Abstract Purpose: This multidisciplinary, evidence-based guideline for clinically non-metastatic muscle-invasive bladder cancer focuses on the evaluation, treatment and surveillance of muscle-invasive bladder cancer guided toward curative intent. Materials and Methods: A systematic review utilizing research from the Agency for Healthcare Research and Quality as well as additional supplementation by the authors and consultant methodologists was used to develop the guideline. Evidence-based statements were based on body of evidence strengths Grade A, B or C and were designated as Strong, Moderate and Conditional Recommendations with additional statements presented in the form of Clinical Principles or Expert Opinions. Results: For the first time for any type of malignancy, the American Urological Association, American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology and Society of Urologic Oncology have formulated an evidence-based guideline based on a risk-stratified clinical framework for the management of muscle-invasive urothelial bladder cancer. This document is designed to be used in conjunction with the associated treatment algorithm. Conclusions: The intensity and scope of care for muscle-invasive bladder cancer should focus on the patient, disease and treatment response characteristics. This guideline attempts to improve a clinician’s ability to evaluate and treat each patient, but higher quality evidence in future trials will be essential to improve level of care for these patients. References 1 : Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin2016; 67: 7. Google Scholar 2 : Muscle-invasive bladder cancer: evaluating treatment and survival in the National Cancer Data Base. BJU Int2014; 114: 719. Google Scholar 3 : Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol2013; 63: 234. Google Scholar 4 : Bladder cancer collaborative stage variables and their data quality, usage, and clinical implications: a review of SEER data, 2004-2010. Cancer2014; 120: 3815. Google Scholar 5 : Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA2011; 306: 737. Google Scholar 6 : Smoking and bladder cancer in Spain: effects of tobacco type, timing, environmental tobacco smoke, and gender. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2006; 15: 1348. Google Scholar 7 : The characteristics of bladder cancer after radiotherapy for prostate cancer. Urol Oncol2013; 31: 1628. Google Scholar 8 : A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci. Nat Genet2010; 42: 978. Google Scholar 9 : Age-adjusted Charlson comorbidity score is associated with treatment decisions and clinical outcomes for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer. Cancer2008; 112: 2384. Google Scholar 10 : Comprehensive handbook for developing a bladder cancer cystectomy database. Urol Oncol2013; 31: 812. Google Scholar 11 : The relation of the preoperative estimate to the pathologic demonstration of the extent of vesicle neoplasms. J Urol1952; 68: 714. Abstract, Google Scholar 12 : Refining patient selection for neoadjuvant chemotherapy before radical cystectomy. J Urol2014; 191: 40. Link, Google Scholar 13 : A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol2011; 12: 211. Google Scholar 14 : Neoadjuvant gemcitabine and carboplatin followed by immediate cystectomy may be associated with a survival benefit in patients with clinical T2 bladder cancer. Med Oncol2014; 31: 949. Google Scholar 15 : Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol2014; 66: 42. Google Scholar 16 : Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database Syst Rev2006; 19: CD06018. Google Scholar 17 : Guidelines on bladder cancer muscle-invasive and metastatic. EAU2012; . Google Scholar 18 : Local recurrence and survival following nerve sparing radical cystoprostatectomy for bladder cancer: 10-year follow-up. J Urol1996; 155: 490. Link, Google Scholar 19 : Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol2009; 55: 164. Google Scholar 20 : Contemporary open radical cystectomy: analysis of perioperative outcomes. J Urol2008; 179: 1313. Link, Google Scholar 21 : Enhanced recovery after robot-assisted radical cystectomy: EAU Robotic Urology Section Scientific Working Group consensus view. Eur Urol2016; 70: 649. Google Scholar 22 : Postoperative pain management after radical cystectomy: comparing traditional versus enhanced recovery protocol pathway. J Urol2015; 194: 1209. Link, Google Scholar 23 : Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol2004; 171: 139. Link, Google Scholar 24 : Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens. J Urol2004; 171: 1830. Link, Google Scholar 25 : Stage-specific impact of pelvic lymph node dissection on survival in patients with non-metastatic bladder cancer treated with radical cystectomy. BJU Int2012; 109: 1147. Google Scholar 26 : Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol2002; 167: 1295. Link, Google Scholar 27 : Extent of pelvic lymphadenectomy and its impact on outcome in patients diagnosed with bladder cancer: analysis of data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program data base. J Urol2003; 169: 946. Link, Google Scholar 28 : Role of pelvic lymph node dissection in lymph node-negative patients with invasive bladder cancer. Jpn J Clin Oncol2010; 40: 247. Google Scholar 29 : Outcome of patients who refuse cystectomy after receiving neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol2008; 54: 126. Google Scholar 30 : Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin Oncol1998; 16: 1298. Google Scholar 31 : Partial cystectomy: a contemporary review of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience and recommendations for patient selection. J Urol2004; 172: 878. Link, Google Scholar 32 : The results of a series of 963 patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder primarily treated by radical megavoltage x-ray therapy. Radiother Oncol1986; 7: 299. Crossref, Medline, Google Scholar 33 : Radical radiotherapy and salvage cystectomy for T2/3 cancer of the bladder. Prog Clin Biol Res1988; 260: 447. Google Scholar 34 : Reappraisal of the role of radical radiotherapy and salvage cystectomy in the treatment of invasive (T2/T3) bladder cancer. Br J Urol1988; 62: 342. Google Scholar 35 : Bladder cancer: long term follow-up results of patients treated with radical radiation. Clin Oncol1991; 3: 155. Google Scholar 36 : Bladder carcinoma - a 20-year review of radical irradiation therapy. Radiother Oncol1991; 22: 111. Google Scholar 37 : Bladder cancer definitive radiation therapy of muscle-invasive bladder cancer. A retrospective analysis of 317 patients. Cancer1993; 72: 3036. Google Scholar 38 : Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol1996; 14: 2901. Google Scholar 39 : Selective bladder conservation using transurethral resection, chemotherapy, and radiation: management and consequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder. Urology2001; 58: 380. Google Scholar 40 : Metabolic consequences of urinary diversion through intestinal segments. Urol Clin North Am1991; 18: 725. Google Scholar 41 : Renal function evaluation in patients undergoing orthotopic bladder substitution: a systematic review of literature. BJU Int2014; 114: 484. Google Scholar 42 : Long-term complications of urinary diversion. Curr Opin Urol2015; 25: 570. Google Scholar 43 : Urinary diversion metabolic complications - underestimated problem. Adv Clin Exp Med2014; 23: 633. Google Scholar 44 : Complications of radical cystectomy and orthotopic reconstruction. Adv Urol2015; 2015: 323157. Google Scholar 45 : Metabolic changes after urinary diversion. Adv Urol2011; 2011. Google Scholar © 2017 by American Urological Association Education and Research, Inc.FiguresReferencesRelatedDetailsCited byPrunty M, Rhodes S, Rivero M, Callegari M, Jesse E, Arenas-Gallo C, Brant A, Calaway A, Scherr D and Shoag J (2022) National Adherence to Guidelines for Antimicrobial Prophylaxis for Patients Undergoing Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 209, NO. 2, (329-336), Online publication date: 1-Feb-2023.Bree K, Kokorovic A, Westerman M, Hensley P, Brooks N, Qiao W, Shen Y, Kamat A, Dinney C and Navai N (2022) Repeat Transurethral Resection of Muscle-invasive Bladder Cancer Prior to Radical Cystectomy is Prognostic but Not TherapeuticJournal of Urology, VOL. 209, NO. 1, (140-149), Online publication date: 1-Jan-2023.Rodriguez-Homs M, Pessoa R, Konety B, Gershman B, Clark P, Bronsert M, Flaig T, Tevis S, Lloyd G, Morrison J and Kim S (2022) Association of Surgical Approach and Urinary Diversion in Radical Cystectomy for Bladder Cancer With Costs and Readmission: Results From a Large Private Health Insurance CohortUrology Practice, VOL. 9, NO. 6, (551-558), Online publication date: 1-Nov-2022.Westerman M, Bree K, Msaouel P, Kukreja J, Mantaring C, Rukundo I, Gonzalez M, Gregg J, Casteel K and Matin S (2022) Apixaban vs Enoxaparin for Post-Surgical Extended-Duration Venous Thromboembolic Event Prophylaxis: A Prospective Quality Improvement StudyJournal of Urology, VOL. 208, NO. 4, (886-895), Online publication date: 1-Oct-2022.Khanna A, Miest T, Sharma V, Campbell R, Hensley P, Thapa P, Zganjar A, Tollefson M, Thompson R, Frank I, Karnes R, Murthy P, Haber G, Navai N, Kamat A, Dinney C, Lee B and Boorjian S (2021) Role of Lymphadenectomy during Radical Cystectomy for Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer: Results from a Multi-Institutional ExperienceJournal of Urology, VOL. 207, NO. 3, (551-558), Online publication date: 1-Mar-2022.Lotan Y, de Jong J, Liu V, Bismar T, Boorjian S, Huang H, Davicioni E, Mian O, Wright J, Necchi A, Dall’Era M, Kaimakliotis H, Black P, Gibb E and Boormans J (2021) Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer with Nonluminal Subtype Derive Greatest Benefit from Platinum Based Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 207, NO. 3, (541-550), Online publication date: 1-Mar-2022.Miest T, Khanna A, Sharma V, Hensley P, Campbell R, Thapa P, Zganjar A, Tollefson M, Thompson R, Frank I, Karnes R, Potretzke A, Matin S, Murthy P, Haber G, Lee B and Boorjian S (2021) Development and Validation of a Risk-Adapted Scoring Model for Metachronous Upper Tract Urothelial Carcinoma following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 207, NO. 2, (284-292), Online publication date: 1-Feb-2022.D'Andrea D, Black P, Zargar H, Dinney C, Soria F, Cookson M, Montgomery J, Kassouf W, Dall'Era M, Sridhar S, McGrath J, Wright J, Thorpe A, Holzbeierlein J, Carrión D, Di Trapani E, Bivalacqua T, North S, Barocas D, Lotan Y, Grivas P, Stephenson A, van Rhijn B, Daneshmand S, Spiess P and Shariat S (2021) Identifying the Optimal Number of Neoadjuvant Chemotherapy Cycles in Patients with Muscle Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 207, NO. 1, (70-76), Online publication date: 1-Jan-2022.Patel H, Patel S, Blanco-Martinez E, Kuzbel J, Chen V, Druck A, Koehne E, Patel P, Doshi C, Hahn N, Hoffman-Censits J, Berg S, Bivalacqua T, Kates M and Quek M (2021) Four versus 3 Cycles of Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Implications for Pathological Response and SurvivalJournal of Urology, VOL. 207, NO. 1, (77-85), Online publication date: 1-Jan-2022.Khaleel S, Regmi S, Hannah P, Watarai B, Sathianathen N, Weight C and Konety B (2021) Impact of Preoperative Immunonutrition on Perioperative Outcomes following CystectomyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 5, (1132-1138), Online publication date: 1-Nov-2021.Chakiryan N, Jiang D, Gillis K, Green E, Hajiran A, Hugar L, Zemp L, Zhang J, Jain R, Chahoud J, Poch M, Manley B, Li R, Sexton W and Gilbert S (2021) Pathological Downstaging and Survival Outcomes Associated with Neoadjuvant Chemotherapy for Variant Histology Muscle Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 206, NO. 4, (924-932), Online publication date: 1-Oct-2021.Khanna A, Zganjar A, Lyon T, Shah P, Tollefson M, Karnes R, Tarrell R, Thapa P, Thompson R, Frank I and Boorjian S (2021) A Contemporary Analysis of Urethral Recurrence following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 4, (970-977), Online publication date: 1-Oct-2021.Bree K, Hensley P, Westerman M, Kokorovic A, Nogueras-Gonzalez G, Dinney C, Kamat A and Navai N (2021) Contemporary Rates of Gynecologic Organ Involvement in Females with Muscle Invasive Bladder Cancer: A Retrospective Review of Women Undergoing Radical Cystectomy following Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 3, (577-585), Online publication date: 1-Sep-2021.Pieretti A, Krasnow R, Drumm M, Gusev A, Dahl D, McGovern F, Blute M, Shipley W, Efstathiou J, Feldman A and Wszolek M (2021) Complications and Outcomes of Salvage Cystectomy after Trimodality TherapyJournal of Urology, VOL. 206, NO. 1, (29-36), Online publication date: 1-Jul-2021.Zibelman M, Asghar A, Parker D, O’Neill J, Wei S, Greenberg R, Smaldone M, Chen D, Viterbo R, Uzzo R, Bloom E, Kokate R, Geynisman D, Ghatalia P, Deng M, Ross E, Plimack E, Abbosh P and Kutikov A (2021) Cystoscopy and Systematic Bladder Tissue Sampling in Predicting pT0 Bladder Cancer: A Prospective TrialJournal of Urology, VOL. 205, NO. 6, (1605-1611), Online publication date: 1-Jun-2021.Sountoulides P, Pyrgidis N, Brookman-May S, Mykoniatis I, Karasavvidis T and Hatzichristou D (2020) Does Ureteral Stenting Increase the Risk of Metachronous Upper Tract Urothelial Carcinoma in Patients with Bladder Tumors? A Systematic Review and Meta-analysisJournal of Urology, VOL. 205, NO. 4, (956-966), Online publication date: 1-Apr-2021.Andino J, Sessine M, Singhal U, Reichert Z, Wray D, Shafer C, Moore M, Weizer A, Kaffenberger S, Herrel L, Morgan T, Hafez K and Montgomery J (2020) Understanding the Barriers to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Muscle Invasive Bladder Cancer: A Quality Improvement InitiativeUrology Practice, VOL. 8, NO. 2, (217-225), Online publication date: 1-Mar-2021.Taguchi S, Tambo M, Watanabe M, Machida H, Kariyasu T, Fukushima K, Shimizu Y, Okegawa T, Yokoyama K and Fukuhara H (2020) Prospective Validation of Vesical Imaging-Reporting and Data System Using a Next-Generation Magnetic Resonance Imaging Scanner—Is Denoising Deep Learning Reconstruction Useful?Journal of Urology, VOL. 205, NO. 3, (686-692), Online publication date: 1-Mar-2021.Chesnut G, Tin A, Sjoberg D, Jang B, Benfante N, Sarraf S, Herr H, Donat S, Dalbagni G, Bochner B, Shahrokni A and Goh A (2020) Electronic Rapid Fitness Assessment Identifies Factors Associated with Adverse Early Postoperative Outcomes following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 205, NO. 2, (400-406), Online publication date: 1-Feb-2021.Joyce D, Lee D, Demirdag C, Keegan K and Barocas D (2020) Predictors of Compliance with Muscle Invasive Bladder Cancer Quality Measures and its Effect on Survival OutcomesUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (65-70), Online publication date: 1-Jan-2021.Xu L, Ambinder D, Siddiqui M and Malik R (2020) A 30-Year Review of Cystectomy LitigationUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (18-22), Online publication date: 1-Jan-2021.Patel D, Luu M, Zumsteg Z, Garcia M, Gupta A, Rosser C and Daskivich T (2020) Use of Bladder Sparing Surgery for Muscle Invasive Bladder Cancer by Life Expectancy at DiagnosisUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (94-99), Online publication date: 1-Jan-2021.Patel S, Hensel C, He J, Worrilow W, Gaston K, Kearns J, Clark P and Riggs S (2020) Clinical Utility of Postneoadjuvant Chemotherapy Computerized Tomography for Muscle Invasive Urothelial Bladder CancerUrology Practice, VOL. 8, NO. 1, (88-93), Online publication date: 1-Jan-2021.Hajiran A, Azizi M, Aydin A, Zemp L, Peyton C, Dhillon J, Nealon S, Reich R, Cao B, Li R, Manley B, Sexton W and Gilbert S (2020) Pathological and Survival Outcomes Associated with Variant Histology Bladder Cancers Managed by Cystectomy with or without Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 205, NO. 1, (100-108), Online publication date: 1-Jan-2021.Chang S (2020) Re: Impact of Adjuvant Chemotherapy in Patients with Adverse Features and Variant Histology at Radical Cystectomy for Muscle-Invasive Carcinoma of the Bladder: Does Histologic Subtype Matter?Journal of Urology, VOL. 204, NO. 6, (1378-1378), Online publication date: 1-Dec-2020.Cacciamani G, Ghodoussipour S, Mari A, Gill K, Desai M, Artibani W, Gill P, Shariat S, Gill I and Djaladat H (2020) Association between Smoking Exposure, Neoadjuvant Chemotherapy Response and Survival Outcomes following Radical Cystectomy: Systematic Review and Meta-AnalysisJournal of Urology, VOL. 204, NO. 4, (649-660), Online publication date: 1-Oct-2020.Becerra M, Venkatramani V, Reis I, Soodana-Prakash N, Punnen S, Gonzalgo M, Raolji S, Castle E, Woods M, Svatek R, Weizer A, Konety B, Tollefson M, Krupski T, Smith N, Shabsigh A, Barocas D, Quek M, Dash A and Parekh D (2020) Health Related Quality of Life of Patients with Bladder Cancer in the RAZOR Trial: A Multi-Institutional Randomized Trial Comparing Robot versus Open Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 204, NO. 3, (450-459), Online publication date: 1-Sep-2020.Griebling T (2020) Re: Rate and Determinants of Completing Neoadjuvant Chemotherapy in Medicare Beneficiaries with Bladder Cancer: A SEER-Medicare AnalysisJournal of Urology, VOL. 204, NO. 2, (363-363), Online publication date: 1-Aug-2020.Dason S, Wong N, Donahue T, Meier A, Zheng J, Mannelli L, Di Paolo P, Dean L, McPherson V, Rosenberg J, Bajorin D, Capeanu M, Dalbagni G, Vargas H and Bochner B (2020) Utility of Routine Preoperative 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computerized Tomography in Identifying Pathological Lymph Node Metastases at Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 204, NO. 2, (254-259), Online publication date: 1-Aug-2020.Chang S (2020) Re: Bladder Preservation with Twice-a-Day Radiation plus Fluorouracil/Cisplatin or Once Daily Radiation plus Gemcitabine for Muscle-Invasive Bladder Cancer: NRG/RTOG 0712-A Randomized Phase II TrialJournal of Urology, VOL. 204, NO. 1, (183-183), Online publication date: 1-Jul-2020.Chang S (2020) Re: The Impact of Non-Urothelial Variant Histology on Oncological Outcomes following Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 203, NO. 6, (1060-1060), Online publication date: 1-Jun-2020.Chang S (2020) Re: Multicenter Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Dose-Dense Gemcitabine plus Cisplatin in Patients with Muscle-Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 203, NO. 4, (659-660), Online publication date: 1-Apr-2020.Margulis V, Puligandla M, Trabulsi E, Plimack E, Kessler E, Matin S, Godoy G, Alva A, Hahn N, Carducci M, Hoffman-Censits J, Singla N, Ruggeri A, Howard L, McCann J, Delacroix S, Matthew M, Oza Y, Wang J, Gartrell B, Hussain M, Matrana M, Benjamin S, Sonpavde G, Lam E, Bernard B, Zakharia Y, Taylor S, Milowsky M, Ghani S, Singh S, Kane K, Arriaga Y, Morgans A and Chism D (2019) Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Extirpative Surgery in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial CarcinomaJournal of Urology, VOL. 203, NO. 4, (690-698), Online publication date: 1-Apr-2020.Müller G, Butea-Bocu M, Brock O, Hanske J, Pucheril D, Noldus J and Otto U (2019) Association between Development of Metabolic Acidosis and Improvement of Urinary Continence after Ileal Neobladder CreationJournal of Urology, VOL. 203, NO. 3, (585-590), Online publication date: 1-Mar-2020.Check D, Leo M, Banegas M, Bulkley J, Danforth K, Gilbert S, Kwan M, Rosetti M and McMullen C (2019) Decision Regret Related to Urinary Diversion Choice among Patients Treated with CystectomyJournal of Urology, VOL. 203, NO. 1, (159-163), Online publication date: 1-Jan-2020.Albersheim J, Sathianathen N, Zabell J, Renier J, Bailey T, Hanna P, Konety B and Weight C (2019) Skeletal Muscle and Fat Mass Indexes Predict Discharge Disposition after Radical CystectomyJournal of Urology, VOL. 202, NO. 6, (1143-1149), Online publication date: 1-Dec-2019.Labbate C, Werntz R, Adamic B and Steinberg G (2019) The Impact of Omission of Intraoperative Frozen Section Prior to Orthotopic Neobladder ReconstructionJournal of Urology, VOL. 202, NO. 4, (763-769), Online publication date: 1-Oct-2019.Chang S (2019) Re: Genomic Differences between “Primary” and “Secondary” Muscle-Invasive Bladder Cancer as a Basis for Disparate Outcomes to Cisplatin-Based Neoadjuvant ChemotherapyJournal of Urology, VOL. 202, NO. 1, (30-30), Online publication date: 1-Jul-2019.Chang S (2019) Re: Partial Bladder Boost Using Lipiodol Marking during Image-Guided Radiotherapy for Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 201, NO. 6, (1051-1052), Online publication date: 1-Jun-2019.Ball M (2019) Editorial CommentJournal of Urology, VOL. 201, NO. 6, (1113-1113), Online publication date: 1-Jun-2019.Griebling T (2019) Re: Comparing Survival Outcomes and Costs Associated with Radical Cystectomy and Trimodal Therapy for Older Adults with Muscle-Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 201, NO. 5, (837-837), Online publication date: 1-May-2019.Stark T, Shoag J, Nicolas J, Patel N, Taylor B and Scherr D (2019) Ambulatory Bladder Cancer Care in the United StatesUrology Practice, VOL. 6, NO. 3, (165-173), Online publication date: 1-May-2019.Peyton C, Henriksen C, Reich R, Azizi M and Gilbert S (2018) Estimating Minimally Important Differences for the Bladder Cancer Index Using Distribution and Anchor Based ApproachesJournal of Urology, VOL. 201, NO. 4, (709-714), Online publication date: 1-Apr-2019.Chang S (2018) Re: Pathologic Response in Patients Receiving Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Is Therapeutic Effect Owing to Chemotherapy or TURBT?Journal of Urology, VOL. 201, NO. 1, (30-30), Online publication date: 1-Jan-2019.Audenet F, Waingankar N, Ferket B, Niglio S, Marqueen K, Sfakianos J and Galsky M (2018) Effectiveness of Transurethral Resection plus Systemic Chemotherapy as Definitive Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Population Level DataJournal of Urology, VOL. 200, NO. 5, (996-1004), Online publication date: 1-Nov-2018.Mazza P, Moran G, Li G, Robins D, Matulay J, Herr H, Decastro G, McKiernan J and Anderson C (2018) Conservative Management Following Complete Clinical Response to Neoadjuvant Chemotherapy of Muscle Invasive Bladder Cancer: Contemporary Outcomes of a Multi-Institutional Cohort StudyJournal of Urology, VOL. 200, NO. 5, (1005-1013), Online publication date: 1-Nov-2018.Chang S (2018) Re: Contemporary Use Trends and Survival Outcomes in Patients Undergoing Radical Cystectomy or Bladder-Preservation Therapy for Muscle-Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 200, NO. 3, (497-497), Online publication date: 1-Sep-2018.Chang S (2018) Re: Concurrent Chemotherapy is Associated with Improved Survival in Elderly Patients with Bladder Cancer Undergoing RadiotherapyJournal of Urology, VOL. 200, NO. 1, (27-28), Online publication date: 1-Jul-2018.Chang S (2018) Re: Impact of Suboptimal Neoadjuvant Chemotherapy on Peri-Operative Outcomes and Survival after Robot-Assisted Radical Cystectomy: A Multicentre Multinational StudyJournal of Urology, VOL. 199, NO. 6, (1395-1395), Online publication date: 1-Jun-2018. (2017) Reply by AuthorsJournal of Urology, VOL. 199, NO. 2, (415-415), Online publication date: 1-Feb-2018.Chang S (2017) Re: Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer ClinicJournal of Urology, VOL. 198, NO. 6, (1208-1208), Online publication date: 1-Dec-2017.Smith J (2017) This Month in Adult UrologyJournal of Urology, VOL. 198, NO. 3, (453-455), Online publication date: 1-Sep-2017.Mehrazin R Editorial CommentJournal of Urology, Kirk P, Lotan Y, Zargar H, Fairey A, Dinney C, Mir M, Krabbe L, Cookson M, Jacobson N, Montgomery J, Vasdev N, Yu E, Xylinas E, Kassouf W, Dall’Era M, Sridhar S, McGrath J, Aning J, Shariat S, Thorpe A, Morgan T, Holzbeierlein J, Bivalacqua T, North S, Barocas D, Grivas P, Garcia J, Stephenson A, Shah J, Daneshmand S, Spiess P, van Rhijn B, Mertens L, Black P and Wright J Impact of Maximal Transurethral Resection on Pathological Outcomes at Cystectomy in a Large, Multi-institutional CohortJournal of Urology, Related articlesJournal of Urology12 Sep 2017Erratum Volume 198Issue 3September 2017Page: 552-559Supplementary Materials Advertisement Copyright & Permissions© 2017 by American Urological Association Education and Research, Inc.Keywordsradiotherapydrug therapyurinary bladder neoplasmscystectomyMetricsAuthor Information Sam S. Chang More articles by this author Bernard H. Bochner More articles by this author Roger Chou More articles by this author Robert Dreicer More articles by this author Ashish M. Kamat More articles by this author Seth P. Lerner More articles by this author Yair Lotan More articles by this author Joshua J. Meeks More articles by this author Jeff M. Michalski More articles by this author Todd M. Morgan More articles by this author Diane Z. Quale More articles by this author Jonathan E. Rosenberg More articles by this author Anthony L. Zietman More articles by this author Jeffrey M. Holzbeierlein More articles by this author Expand All Advertisement PDF downloadLoading ...

An early report on the molecular subtyping of muscle-invasive bladder cancer (MIBC) by gene expression suggested that response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) varies by subtype.To investigate the ability of molecular subtypes to predict pathological downstaging and survival after NAC.Whole transcriptome profiling was performed on pre-NAC transurethral resection specimens from 343 patients with MIBC. Samples were classified according to four published molecular subtyping methods. We developed a single-sample genomic subtyping classifier (GSC) to predict consensus subtypes (claudin-low, basal, luminal-infiltrated and luminal) with highest clinical impact in the context of NAC. Overall survival (OS) according to subtype was analyzed and compared with OS in 476 non-NAC cases (published datasets).Gene expression analysis was used to assign subtypes.Receiver-operating characteristics were used to determine the accuracy of GSC. The effect of GSC on survival was estimated by Cox proportional hazard regression models.The models generated subtype calls in expected ratios with high concordance across subtyping methods. GSC was able to predict four consensus molecular subtypes with high accuracy (73%), and clinical significance of the predicted consensus subtypes could be validated in independent NAC and non-NAC datasets. Luminal tumors had the best OS with and without NAC. Claudin-low tumors were associated with poor OS irrespective of treatment regimen. Basal tumors showed the most improvement in OS with NAC compared with surgery alone. The main limitations of our study are its retrospective design and comparison across datasets.Molecular subtyping may have an impact on patient benefit to NAC. If validated in additional studies, our results suggest that patients with basal tumors should be prioritized for NAC. We discovered the first single-sample classifier to subtype MIBC, which may be suitable for integration into routine clinical practice.Different molecular subtypes can be identified in muscle-invasive bladder cancer. Although cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy improves patient outcomes, we identified that the benefit is highest in patients with basal tumors. Our newly discovered classifier can identify these molecular subtypes in a single patient and could be integrated into routine clinical practice after further validation.

We present the characteristics and outcomes of a large, contemporary, consecutive series of patients treated with radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy for transitional cell carcinoma of the bladder.We developed a multi-institutional database and collected retrospective and prospective data on 888 consecutive patients with bladder transitional cell carcinoma who were treated with radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy at 3 academic centers in the United States between 1984 and 2003.Of the patients 25% had extravesical tumor extension with negative lymph nodes and 23% had lymph node metastasis. The rate of lymph node involvement increased with advancing pathological stage. Mean recurrence-free and bladder cancer specific survival +/- SE was 58% +/- 2% and 66% +/- 2% at 5 years, respectively. On preoperative multivariate analysis clinical tumor stage and neoadjuvant systemic chemotherapy were associated with cancer recurrence, while more advanced age, clinical tumor stage and preoperative carcinoma in situ were associated with bladder cancer specific mortality. On postoperative multivariate analysis pathological tumor stage, lymph node metastasis, lymphovascular invasion, adjuvant radiotherapy and adjuvant chemotherapy were associated with cancer recurrence, while higher pathological tumor stage, more advanced age, lymph node metastasis, lymphovascular invasion and adjuvant radiotherapy were associated with disease specific survival. Patients with metastasis to regional lymph nodes (pT any N1-3) were at significantly higher risk for bladder cancer recurrence and death than patients with extravesical tumor extension (pT3N0), who in turn were at significantly higher risk than patients with organ confined disease (pT2 N0 or less).The results of this large, contemporary, multi-institutional series show that radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy provide durable local control and disease specific survival in patients with localized invasive transitional cell carcinoma.

Using human bladder cancer xenograft models, a new mechanism involving an active proliferative response of cancer stem cells to chemotherapy-induced damage is shown, driven by prostaglandin E2 (PGE2) release in a manner similar to PGE2-induced wound repair; pharmacological inhibition of the PGE2/COX2 axis by celecoxib attenuates chemoresistance, suggesting a possible adjunctive therapy for bladder carcinomas. Recent studies demonstrated that cancer stem cells (CSCs) have a survival advantage in response to chemotherapy. Here Antonina Kurtova and colleagues we investigate the idea that CSCs may actively proliferate in response to chemotherapy-induced damage in a manner analogous to the stem cell mobilization seen at wound sites during tissue repair. The authors show in bladder cancer models in mice, including patient-derived xenografts, that during successive cycles of chemotherapy, stem-cell-like CK14+ cells become enriched and repopulate the tumours in-between cycles. This is driven by prostaglandin E2 (PGE2) release from dying tumour cells, in a manner akin to PGE2-induced wound repair. Combination with an PGE2-neutralizing antibody attenuates chemoresistance and suggests a possible therapeutic strategy for bladder carcinomas. Cytotoxic chemotherapy is effective in debulking tumour masses initially; however, in some patients tumours become progressively unresponsive after multiple treatment cycles. Previous studies have demonstrated that cancer stem cells (CSCs) are selectively enriched after chemotherapy through enhanced survival1,2,3. Here we reveal a new mechanism by which bladder CSCs actively contribute to therapeutic resistance via an unexpected proliferative response to repopulate residual tumours between chemotherapy cycles, using human bladder cancer xenografts. Further analyses demonstrate the recruitment of a quiescent label-retaining pool of CSCs into cell division in response to chemotherapy-induced damages, similar to mobilization of normal stem cells during wound repair4,5,6,7. While chemotherapy effectively induces apoptosis, associated prostaglandin E2 (PGE2) release paradoxically promotes neighbouring CSC repopulation. This repopulation can be abrogated by a PGE2-neutralizing antibody and celecoxib drug-mediated blockade of PGE2 signalling. In vivo administration of the cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor celecoxib effectively abolishes a PGE2- and COX2-mediated wound response gene signature, and attenuates progressive manifestation of chemoresistance in xenograft tumours, including primary xenografts derived from a patient who was resistant to chemotherapy. Collectively, these findings uncover a new underlying mechanism that models the progressive development of clinical chemoresistance, and implicate an adjunctive therapy to enhance chemotherapeutic response of bladder urothelial carcinomas by abrogating early tumour repopulation.

We compared clinical and pathologic staging in a large, contemporary, consecutive series of patients who were treated with radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy, and determined the effect of stage discrepancy on outcomes. We collected retrospective data from 778 consecutive patients with bladder transitional cell carcinoma who were treated with radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy, and for whom the clinical and pathologic stage were available. Pathologic upstaging occurred in 42% of patients, and pathologic downstaging occurred in 22%. Forty percent of patients with non-muscle-invasive clinical stage had muscle-invasive pathologic stage. Thirty-six percent of patients with organ-confined clinical stage had non-organ-confined pathologic stage (≥pT3N0 or pTanyN-positive). Patients with higher clinical stage were more likely to be upstaged to non-organ-confined disease (p < 0.001). Patients were stratified into three groups: pathologically upstaged, same clinical and pathologic stage, and pathologically downstaged. When adjusted for the effects of standard postoperative features, upstaged patients were at a significantly higher risk of disease recurrence and bladder cancer-specific death than patients who had the same pathologic and clinical stage, who in turn were at significantly higher risk than downstaged patients. This observation remained true within each clinical stage strata. Within each pathologic stage strata, clinical stage did not substratify into different risk groups. Clinical to pathologic stage discrepancy is a relatively common finding after extirpative surgery for bladder cancer. Clinical outcomes after radical cystectomy are largely driven by pathologic stage. Better clinical staging is necessary to improve patient evaluation and management.

No AccessJournal of UrologyAdult urology1 Jul 2007A Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Carcinoma In Situ in Patients With Bladder Cancer: A Phase III, Multicenter Studyis accompanied byIncreased SKP2 and CKS1 Gene Expression Contributes to the Progression of Human Urothelial Carcinoma Yves Fradet, H. Barton Grossman, Leonard Gomella, Seth Lerner, Michael Cookson, David Albala, Michael J. Droller, and PC B302/01 Study Group Yves FradetYves Fradet L’Hotel-Dieu de Québec, Centre Hospitalier Universitaire de Québec, Québec, Province de Québec, Canada More articles by this author , H. Barton GrossmanH. Barton Grossman University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Financial interest and/or other relationship with PhotoCure and GE Healthcare. More articles by this author , Leonard GomellaLeonard Gomella Thomas Jefferson Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania Financial interest and/or other relationship with PhotoCure and American Urological Association. More articles by this author , Seth LernerSeth Lerner Baylor College of Medicine, Houston, Texas Financial interest and/or other relationship with PhotoCure. More articles by this author , Michael CooksonMichael Cookson Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Financial interest and/or other relationship with GlaxoSmithKline, Ethicon, Sanofi-Aventis, PhotoCure, National Institutes of Health and GTX. More articles by this author , David AlbalaDavid Albala Duke University Medical Center, North Carolina Financial interest and/or other relationship with Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline, PhotoCure, Lilly-ICOS and Applied Medical. More articles by this author , Michael J. DrollerMichael J. Droller Mount Sinai Medical Center, New York, New York on behalf of the PC B302/01 Study Group More articles by this author , and PC B302/01 Study Group More articles by this author View All Author Informationhttps://doi.org/10.1016/j.juro.2007.03.028AboutFull TextPDF ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissionsReprints ShareFacebookLinked InTwitterEmail Abstract Purpose: We compared hexaminolevulinate (Hexvix®) fluorescence cystoscopy with white light cystoscopy for detecting carcinoma in situ. Materials and Methods: In this multicenter study 298 patients with known or suspected bladder cancer underwent bladder instillation with 50 ml 8 mM hexaminolevulinate for 1 hour. Cystoscopy was then performed, first using standard white light and then hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. Lesions or suspicious areas identified under the 2 illumination conditions were mapped and biopsied for histological examination. In addition, 1 directed biopsy was obtained from an area appearing to be normal. Results: Of 196 evaluable patients 29.6% (58 of 196) had carcinoma in situ, including 18 with carcinoma in situ alone, and 35 with carcinoma in situ and concomitant papillary disease, which was only detected on random biopsy in 5. Of the 18 patients with no concomitant papillary disease carcinoma in situ was detected only by hexaminolevulinate fluorescence in 4 and only by white light in 4. In the group with concomitant papillary disease carcinoma in situ was found only by hexaminolevulinate fluorescence in 5 patients and only by white light in 3. The proportion of patients in whom 1 or more carcinoma in situ lesions were found only by hexaminolevulinate cystoscopy was greater than the hypothesized 5% (p = 0.0022). Overall more carcinoma in situ lesions were found by hexaminolevulinate than by white light cystoscopy in 22 of 58 patients (41.5%), while the converse occurred in 8 of 58 (15.1%). Biopsy results confirmed cystoscopy findings. Of a total of 113 carcinoma in situ lesions in 58 patients 104 (92%) were detected by hexaminolevulinate cystoscopy and 77 (68%) were detected by white light cystoscopy, while 5 were detected only on directed visually normal mucosal biopsy. Hexaminolevulinate instillation was well tolerated with no local or systemic side effects. Conclusions: In patients with bladder cancer hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy with blue light can diagnose carcinoma in situ that may be missed with white light cystoscopy. Hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy can be used in conjunction with white light cystoscopy to aid in the diagnosis of this form of bladder cancer. References 1 : Serial multiple-site biopsies in patients with bladder cancer. J Urol1978; 120: 57. Link, Google Scholar 2 : Accuracy of urinary cytology in the diagnosis of primary and recurrent bladder cancer. Acta Cytol1993; 37: 163. Medline, Google Scholar 3 : Non-invasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. J Urol1976; 116: 575. Link, Google Scholar 4 : Preventing progression and improving survival with BCG maintenance. Eur Urol2000; 37: S9. Google Scholar 5 : Clinical panurothelial disease in patients with superficial bladder tumors: therapeutic implications. J Urol2002; 167: 2007. Link, Google Scholar 6 : Urothelial dysplasia concomitant with bladder tumours: a determinant for future new occurrences in patients treated by full-course radiotherapy. Lancet1985; 1: 1005. Google Scholar 7 : Long-term follow-up of non-invasive bladder tumours (stage Ta) recurrence and progression. BJU Int2000; 85: 824. Google Scholar 8 : Diagnosis of bladder carcinoma using protoporphyrin IX fluorescence induced by 5-aminolaevulinic acid. BJU Int1999; 83: 129. Google Scholar 9 : Photodetection of early human bladder cancer based on the fluorescence of 5-aminolaevulinic acid hexylester-induced protoporphyrin IX: a pilot study. Br J Cancer1999; 80: 185. Google Scholar 10 : Role of 5-aminolevulinic acid in the detection of urothelial premalignant lesions. Cancer2002; 95: 1234. Google Scholar 11 : Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: a new diagnostic tool for photodiagnosis of superficial bladder cancer—a multicenter study. J Urol2003; 170: 226. Link, Google Scholar 12 : Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate (HAL) fluorescence cystoscopy. J Urol2004; 171: 135. Link, Google Scholar 13 : Improved detection and treatment of bladder cancer using Hexvix imaging: a prospective phase III multi-center study. J Urol2005; 174: 862. Link, Google Scholar 14 : TNM Classification of Malignant Tumours. New York: Wiley-Liss2002. Google Scholar 15 : The World Health Organisation/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder: Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol1998; 22: 1435. Google Scholar 16 : Histopathological typing of urinary bladder tumours. International Histological Classification of Tumours. Geneva: World Health Organisatio1973. Google Scholar 17 : Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: results of 1012 fluorescence endoscopies. Urology2001; 57: 690. Google Scholar 18 : Frequent genetic alterations in simple urothelial hyperplasias of the bladder in patients with papillary urothelial carcinoma. Am J Pathol1999; 154: 721. Google Scholar 19 : Significance of bladder biopsies in Ta, T1 bladder tumors: a report from the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative group. Eur Urol1999; 35: 267. Google Scholar © 2007 by American Urological AssociationFiguresReferencesRelatedDetailsCited byChappidi M, Yang H, Meng M, Bivalacqua T, Daneshmand S, Holzbeierlein J, Kaimakliotis H, Konety B, Liao J, Pohar K, Steinberg G, Taylor J, Tyson M, Willard B, Lotan Y, Porten S and Kates M (2021) Utility of Blue Light Cystoscopy for Post-bacillus Calmette-Guérin Bladder Cancer Recurrence Detection: Implications for Clinical Trial Recruitment and Study ComparisonsJournal of Urology, VOL. 207, NO. 3, (534-540), Online publication date: 1-Mar-2022.Daneshmand S, Patel S, Lotan Y, Pohar K, Trabulsi E, Woods M, Downs T, Huang W, Jones J, O’Donnell M, Bivalacqua T, DeCastro J, Steinberg G, Kamat A, Resnick M, Konety B, Schoenberg M and Jones J (2017) Efficacy and Safety of Blue Light Flexible Cystoscopy with Hexaminolevulinate in the Surveillance of Bladder Cancer: A Phase III, Comparative, Multicenter StudyJournal of Urology, VOL. 199, NO. 5, (1158-1165), Online publication date: 1-May-2018.Black P (2014) Bladder Tumor Resection: Doing it RightJournal of Urology, VOL. 191, NO. 6, (1646-1647), Online publication date: 1-Jun-2014.Richards K, Smith N and Steinberg G (2014) The Importance of Transurethral Resection of Bladder Tumor in the Management of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review of Novel TechnologiesJournal of Urology, VOL. 191, NO. 6, (1655-1664), Online publication date: 1-Jun-2014.Grossman H, Stenzl A, Fradet Y, Mynderse L, Kriegmair M, Witjes J, Soloway M, Karl A and Burger M (2012) Long-Term Decrease in Bladder Cancer Recurrence with Hexaminolevulinate Enabled Fluorescence CystoscopyJournal of Urology, VOL. 188, NO. 1, (58-62), Online publication date: 1-Jul-2012.Ren H, Park K, Pan R, Waltzer W, Shroyer K and Pan Y (2012) Early Detection of Carcinoma In Situ of the Bladder: A Comparative Study of White Light Cystoscopy, Narrow Band Imaging, 5-ALA Fluorescence Cystoscopy and 3-Dimensional Optical Coherence TomographyJournal of Urology, VOL. 187, NO. 3, (1063-1070), Online publication date: 1-Mar-2012.Stenzl A, Burger M, Fradet Y, Mynderse L, Soloway M, Witjes J, Kriegmair M, Karl A, Shen Y and Grossman H (2010) Hexaminolevulinate Guided Fluorescence Cystoscopy Reduces Recurrence in Patients With Nonmuscle Invasive Bladder CancerJournal of Urology, VOL. 184, NO. 5, (1907-1914), Online publication date: 1-Nov-2010.Ren H, Yuan Z, Waltzer W, Shroyer K and Pan Y (2010) Enhancing Detection of Bladder Carcinoma In Situ by 3-Dimensional Optical Coherence TomographyJournal of Urology, VOL. 184, NO. 4, (1499-1506), Online publication date: 1-Oct-2010.Related articlesJournal of Urology14 May 2007Increased SKP2 and CKS1 Gene Expression Contributes to the Progression of Human Urothelial Carcinoma Volume 178Issue 1July 2007Page: 68-73 Advertisement Copyright & Permissions© 2007 by American Urological AssociationKeywordscarcinoma in situcystoscopybladderfluorescence5-aminolevulinic acid hexyl esterAcknowledgmentsStatistical analysis was done at Clinical Datacare, Sweden.MetricsAuthor Information Yves Fradet L’Hotel-Dieu de Québec, Centre Hospitalier Universitaire de Québec, Québec, Province de Québec, Canada More articles by this author H. Barton Grossman University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Financial interest and/or other relationship with PhotoCure and GE Healthcare. More articles by this author Leonard Gomella Thomas Jefferson Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania Financial interest and/or other relationship with PhotoCure and American Urological Association. More articles by this author Seth Lerner Baylor College of Medicine, Houston, Texas Financial interest and/or other relationship with PhotoCure. More articles by this author Michael Cookson Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Financial interest and/or other relationship with GlaxoSmithKline, Ethicon, Sanofi-Aventis, PhotoCure, National Institutes of Health and GTX. More articles by this author David Albala Duke University Medical Center, North Carolina Financial interest and/or other relationship with Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline, PhotoCure, Lilly-ICOS and Applied Medical. More articles by this author Michael J. Droller Mount Sinai Medical Center, New York, New York on behalf of the PC B302/01 Study Group More articles by this author PC B302/01 Study Group More articles by this author Expand All Advertisement PDF downloadLoading ...

Background BCG is the most effective therapy for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Nadofaragene firadenovec (also known as rAd-IFNa/Syn3) is a replication-deficient recombinant adenovirus that delivers human interferon alfa-2b cDNA into the bladder epithelium, and a novel intravesical therapy for BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer. We aimed to evaluate its efficacy in patients with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer. Methods In this phase 3, multicentre, open-label, repeat-dose study done in 33 centres (hospitals and clinics) in the USA, we recruited patients aged 18 years or older, with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer and an Eastern Cooperative Oncology Group status of 2 or less. Patients were excluded if they had upper urinary tract disease, urothelial carcinoma within the prostatic urethra, lymphovascular invasion, micropapillary disease, or hydronephrosis. Eligible patients received a single intravesical 75 mL dose of nadofaragene firadenovec (3 × 1011 viral particles per mL). Repeat dosing at months 3, 6, and 9 was done in the absence of high-grade recurrence. The primary endpoint was complete response at any time in patients with carcinoma in situ (with or without a high-grade Ta or T1 tumour). The null hypothesis specified a complete response rate of less than 27% in this cohort. Efficacy analyses were done on the per-protocol population, to include only patients strictly meeting the BCG-unresponsive definition. Safety analyses were done in all patients who received at least one dose of treatment. The study is ongoing, with a planned 4-year treatment and monitoring phase. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02773849. Findings Between Sept 19, 2016, and May 24, 2019, 198 patients were assessed for eligibility. 41 patients were excluded, and 157 were enrolled and received at least one dose of the study drug. Six patients did not meet the definition of BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer and were therefore excluded from efficacy analyses; the remaining 151 patients were included in the per-protocol efficacy analyses. 55 (53·4%) of 103 patients with carcinoma in situ (with or without a high-grade Ta or T1 tumour) had a complete response within 3 months of the first dose and this response was maintained in 25 (45·5%) of 55 patients at 12 months. Micturition urgency was the most common grade 3–4 study drug-related adverse event (two [1%] of 157 patients, both grade 3), and there were no treatment-related deaths. Interpretation Intravesical nadofaragene firadenovec was efficacious, with a favourable benefit:risk ratio, in patients with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer. This represents a novel treatment option in a therapeutically challenging disease state. Funding FKD Therapies Oy.