Obesity is a serious international health problem that increases the risk of several common diseases. The genetic factors predisposing to obesity are poorly understood. A genome-wide search for type 2 diabetes–susceptibility genes identified a common variant in the FTO (fat mass and obesity associated) gene that predisposes to diabetes through an effect on body mass index (BMI). An additive association of the variant with BMI was replicated in 13 cohorts with 38,759 participants. The 16% of adults who are homozygous for the risk allele weighed about 3 kilograms more and had 1.67-fold increased odds of obesity when compared with those not inheriting a risk allele. This association was observed from age 7 years upward and reflects a specific increase in fat mass.

Voluntary surveillance systems are subject to under-reporting.Figures may underestimate true numbers.Miscategorisation of probable country of infection by presuming the country with the highest prevalence as the likely country of infection will underestimate the number of infections acquired in the United Kingdom, particularly among people originating from countries with high prevalence.New HIV diagnoses do not represent new HIV infections, as diagnosis can occur at any point between infection and death, which in the natural course of infection is typically 10-12 years.Furthermore, surveillance reports do not distinguish between partners infected in high prevalence countries while visiting and partners infected before migrating from those countries.The number of people becoming infected with HIV through heterosexual intercourse in the United Kingdom is rising steadily.As the number of heterosexuals living with HIV (diagnosed and undiagnosed) in the United Kingdom grows, the likelihood of heterosexual transmission within the country will increase, particularly among ethnic minorities.The continuing collaboration of those who contribute to the voluntary HIV/AIDS reporting system in England, Wales and Northern Ireland is gratefully acknowledged, as is the help, advice, and support of Kevin Fenton (Health Protection Agency (HPA)), Noel Gill (HPA), Phillip Mortimer (HPA), Linda Lazarus (Department of Health), and Daniel Thomas (Communicable Disease Surveillance Centre Wales), and administrative support provided by Fay Peyman (HPA) and Fateha Begum (HPA).Contributors: VLG followed up reports.SD analysed surveillance data and wrote the first draft.VLG, SD, KS, and BGE were involved in the drafting of subsequent versions.BGE is guarantor

We expanded GWAS discovery for type 2 diabetes (T2D) by combining data from 898,130 European-descent individuals (9% cases), after imputation to high-density reference panels. With these data, we (i) extend the inventory of T2D-risk variants (243 loci, 135 newly implicated in T2D predisposition, comprising 403 distinct association signals); (ii) enrich discovery of lower-frequency risk alleles (80 index variants with minor allele frequency <5%, 14 with estimated allelic odds ratio >2); (iii) substantially improve fine-mapping of causal variants (at 51 signals, one variant accounted for >80% posterior probability of association (PPA)); (iv) extend fine-mapping through integration of tissue-specific epigenomic information (islet regulatory annotations extend the number of variants with PPA >80% to 73); (v) highlight validated therapeutic targets (18 genes with associations attributable to coding variants); and (vi) demonstrate enhanced potential for clinical translation (genome-wide chip heritability explains 18% of T2D risk; individuals in the extremes of a T2D polygenic risk score differ more than ninefold in prevalence). Combining 32 genome-wide association studies with high-density imputation provides a comprehensive view of the genetic contribution to type 2 diabetes in individuals of European ancestry with respect to locus discovery, causal-variant resolution, and mechanistic insight.

OBJECTIVE The antidiabetic properties of metformin are mediated through its ability to activate the AMP-activated protein kinase (AMPK). Activation of AMPK can suppress tumor formation and inhibit cell growth in addition to lowering blood glucose levels. We tested the hypothesis that metformin reduces the risk of cancer in people with type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS In an observational cohort study using record-linkage databases and based in Tayside, Scotland, U.K., we identified people with type 2 diabetes who were new users of metformin in 1994–2003. We also identified a set of diabetic comparators, individually matched to the metformin users by year of diabetes diagnosis, who had never used metformin. In a survival analysis we calculated hazard ratios for diagnosis of cancer, adjusted for baseline characteristics of the two groups using Cox regression. RESULTS Cancer was diagnosed among 7.3% of 4,085 metformin users compared with 11.6% of 4,085 comparators, with median times to cancer of 3.5 and 2.6 years, respectively (P &lt; 0.001). The unadjusted hazard ratio (95% CI) for cancer was 0.46 (0.40–0.53). After adjusting for sex, age, BMI, A1C, deprivation, smoking, and other drug use, there was still a significantly reduced risk of cancer associated with metformin: 0.63 (0.53–0.75). CONCLUSIONS These results suggest that metformin use may be associated with a reduced risk of cancer. A randomized trial is needed to assess whether metformin is protective in a population at high risk for cancer.

Although ischaemic heart disease is the predominant cause of mortality in older people with diabetes, age-specific mortality rates have not been published for patients with Type 1 diabetes. The Diabetes UK cohort, essentially one of patients with Type 1 diabetes, now has sufficient follow-up to report all heart disease, and specifically ischaemic heart disease, mortality rates by age. A cohort of 23,751 patients with insulin-treated diabetes, diagnosed under the age of 30 years and from throughout the United Kingdom, was identified during the period 1972 to 1993 and followed for mortality until December 2000. Age- and sex-specific heart disease mortality rates and standardised mortality ratios were calculated. There were 1437 deaths during the follow-up, 536 from cardiovascular disease, and of those, 369 from ischaemic heart disease. At all ages the ischaemic heart disease mortality rates in the cohort were higher than in the general population. Mortality rates within the cohort were similar for men and women under the age of 40. The standardised mortality ratios were higher in women than men at all ages, and in women were 44.8 (95%CI 20.5–85.0) at ages 20–29 and 41.6 (26.7–61.9) at ages 30–39. The risk of mortality from ischaemic heart disease is exceptionally high in young adult women with Type 1 diabetes, with rates similar to those in men with Type 1 diabetes under the age of 40. These observations emphasise the need to identify and treat coronary risk factors in these young patients.

Matthew Hurles and colleagues sequence the genomes of three multi-sibling families and investigate the rates and spectra of germline mutation. Their analyses suggest that the mutation rate per cell division is higher during early embryogenesis than in post-pubertal spermatogenesis. Germline mutations are a driving force behind genome evolution and genetic disease. We investigated genome-wide mutation rates and spectra in multi-sibling families. The mutation rate increased with paternal age in all families, but the number of additional mutations per year differed by more than twofold between families. Meta-analysis of 6,570 mutations showed that germline methylation influences mutation rates. In contrast to somatic mutations, we found remarkable consistency in germline mutation spectra between the sexes and at different paternal ages. In parental germ line, 3.8% of mutations were mosaic, resulting in 1.3% of mutations being shared by siblings. The number of these shared mutations varied significantly between families. Our data suggest that the mutation rate per cell division is higher during both early embryogenesis and differentiation of primordial germ cells but is reduced substantially during post-pubertal spermatogenesis. These findings have important consequences for the recurrence risks of disorders caused by de novo mutations.

Abstract Aims To test whether a single large dose of vitamin D2 can improve endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitus and low serum 25‐hydroxyvitamin D levels. Methods Double‐blind, parallel group, placebo‐controlled randomized trial. A single dose of 100 000 IU vitamin D2 or placebo was administered to patients with Type 2 diabetes over the winter, when levels of circulating 25‐hydroxyvitamin D were likely to be lowest. Patients were enrolled if their baseline 25‐hydroxyvitamin D level was < 50 nmol/l. Endothelial function and blood pressure were measured and fasting blood samples were taken at baseline and 8 weeks after administration of vitamin D. Results Forty‐nine per cent of subjects screened had 25‐hydroxyvitamin D levels < 50 nmol/l. Thirty‐four subjects completed the study, with a mean age of 64 years and a baseline 25‐hydroxyvitamin D level of 38.3 nmol/l. Vitamin D supplementation increased 25‐hydroxyvitamin D levels by 15.3 nmol/l relative to placebo and significantly improved flow mediated vasodilatation (FMD) of the brachial artery by 2.3%. The improvement in FMD remained significant after adjusting for changes in blood pressure. Vitamin D supplementation significantly decreased systolic blood pressure by 14 mmHg compared with placebo; this did not correlate with change in FMD. Conclusions Vitamin D insufficiency is common in patients with Type 2 diabetes during winter in Scotland. A single large dose of oral vitamin D2 improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes and vitamin D insufficiency.

Type 1 diabetes has historically been associated with a significant reduction in life expectancy. Major advances in treatment of type 1 diabetes have occurred in the past 3 decades. Contemporary estimates of the effect of type 1 diabetes on life expectancy are needed.