Abstract Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets ( N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders. Significance Statement Left-right asymmetry is a key feature of the human brain's structure and function. It remains unclear which cortical regions are asymmetrical on average in the population, and how biological factors such as age, sex and genetic variation affect these asymmetries. Here we describe by far the largest ever study of cerebral cortical brain asymmetry, based on data from 17,141 participants. We found a global anterior-posterior 'torque' pattern in cortical thickness, together with various regional asymmetries at the population level, which have not been previously described, as well as effects of age, sex, and heritability estimates. From these data, we have created an on-line resource that will serve future studies of human brain anatomy in health and disease.

Individuals of the same chronological age exhibit disparate rates of biological ageing. Consequently, a number of methodologies have been proposed to determine biological age and primarily exploit variation at the level of DNA methylation (DNAm) − a commonly studied epigenetic mechanism. A novel epigenetic clock, termed DNAm GrimAge has outperformed its predecessors in predicting the risk of mortality as well as a number of age-related morbidities. However, the association between DNAm GrimAge and cognitive or neuroimaging phenotypes remains unknown. We explore these associations in the Lothian Birth Cohort 1936 (n=709, mean age 73 years). Higher DNAm GrimAge was strongly associated with all-cause mortality over twelve years of follow-up (Hazard Ratio per standard deviation increase in GrimAge: 1.81, P < 2.0 x 10-16). Higher DNAm GrimAge was associated with lower age 11 IQ (β=-0.11), lower age 73 general cognitive ability (β=-0.18), decreased brain volume (β=-0.25) and increased brain white matter hyperintensities (β=0.17). Sixty-eight of 137 health- and brain-related phenotypes tested were significantly associated with DNAm GrimAge. Adjusting all models for childhood cognitive ability attenuated to non-significance a small number of associations (12/68 associations; 6 of which were cognitive traits), but not the association with general cognitive ability (33.9% attenuation). Higher DNAm GrimAge cross-sectionally associates with lower cognitive ability and brain vascular lesions in older age, independently of early life cognitive ability. Thus, this epigenetic predictor of mortality is also associated with multiple different measures of brain health and may aid in the prediction of age-related cognitive decline.

Fully characterizing age differences in the brain is a key task for combatting ageing-related cognitive decline. Using propensity score matching on two independent, narrow-age cohorts, we used data on childhood cognitive ability, socioeconomic background, and intracranial volume to match participants at mean age 92 years (n = 42) to very similar participants at mean age 73 (n = 126). Examining a variety of global and regional structural neuroimaging variables, there were large differences in grey and white matter volumes, cortical surface area, cortical thickness, and white matter hyperintensity volume and spatial extent. In a mediation analysis, the total volume of white matter hyperintensities and total cortical surface area jointly mediated 24.9% of the relation between age and general cognitive ability (tissue volumes and cortical thickness were not significant mediators in this analysis). These findings provide an unusual and valuable perspective on neurostructural ageing, in which brains from the eighth and tenth decades of life differ widely despite the same cognitive, socio-economic, and brain-volumetric starting points.

Background: The retinal and cerebral microvasculature share many morphological and physiological properties. Perivascular Spaces (PVS), also known as Virchow-Robin spaces, are visible with increasing resolution with the ongoing improvement of brain MRI technology. We investigated the associations between quantitative retinal measurements and novel computational PVS parameters in a cohort of older people in their eighth decade. Methods: We analysed data from community-dwelling individuals (n=381 of 866) from the Lothian Birth Cohort 1936, who underwent multimodal brain MRI and retinal fundus camera imaging at mean age 72.55 years (SD=0.71). We assessed PVS computationally in the centrum semiovale. We calculated the total volume and count of PVS, and the mean per-subject individual PVS length, width and size. Digital retinal images were analysed using the VAMPIRE software suite, obtaining the Central Retinal Artery and Vein Equivalents (CRVE and CRAE), Arteriole-to-Venule ratio (AVR), and fractal dimension (FD) of both eyes. We investigated the associations between computational PVS measurements and retinal vascular measurements using general linear models. We adjusted for age, gender and important covariates (hypertension, diabetes, cholesterol, cardiovascular disease history and smoking). Results: In 381 subjects with all measures, increasing total volume and count of PVS were associated with decreased CRAE in the left eye (volume β=-0.170 p<0.001; count β=-0.184, p<0.001). No associations of PVS with CRVE were found. The PVS total volume, individual width and size were associated with the FD of the arterioles (a) and venules (v) of the left eye (total volume: FDa β=-0.137, FDv β=-0.139, both p<0.01; width: FDa β=-0.144, FDv β=-0.158, both p<0.01; size: FDa β=-0.157, p=0.002; FDv β=-0.162, p=0.001). Conclusions: We show that worse brain PVS computational metrics associate with narrower retinal arterioles and lower retinal microvessel branching complexity, providing more direct evidence in vivo in humans of the microvessel changes underlying brain small vessel disease.